糖代谢与胰岛素敏感性及分泌间的联系

　在本届ADA年会上,最重要的奖项是
Banting科学成就奖,这是为了纪念发
现胰岛素的加拿大外科医师Banting而
设立的,每年该奖项授予在糖尿病领域
内有突出贡献的科学家。今年的
Banting奖授予了美国南加州大学Keck
医学院的RichardN.Bergman教授,在
大会上他作了题为“糖代谢乐队中的
和声与噪音”的精彩演讲。他的研究领域遍及数学模型、动物生理学、临床试验、疾病预测和易感基因
等,现将其主要研究内容介绍如下:

Bergman微小模型的建立与应用

Bergman教授获奖的主要原因之一是他和同事们建立了反映葡萄糖和胰岛素
相互作用机制的微小模型法。Bergman在提出目前被广泛应用的微小模型法时,利
用三个评判指标(拟合误差,参数变异性和参数合理性)衡量,经过认真比较后从设
计的七个数学模型中最终选择了模型六(即Bergman微小模型)。

Bergman最小模型的常微分方程组:

其中Gb和Ib分别为基础状态下血液中葡萄糖浓度和胰岛素浓度,SG为葡萄糖
自身代谢和抑制肝糖输出效能,SI为胰岛素敏感性。为了方便临床应用,Bergman等
专家编制了相应的Bergman-MINIMOD软件包。

Bergman首次提出了如何有效地检测胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能和非胰岛
素依赖的葡萄糖代谢、抑制肝糖输出效能,以及解释这些复杂因素之间的相互关
系。利用该模型可以帮助我们了解糖尿病患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能状
态,如是否存在有胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能障碍及葡萄糖代谢和抑制肝糖
输出效能减低等,对于临床医师早期预防β细胞功能衰竭和治疗糖尿病起到了促进
作用。

可用于预测2型糖尿病的处置指数

Bergman的另一个重要贡献就是定义了处置指数(DI),该指数反映了胰岛β细
胞对胰岛素抵抗的代偿能力,可用于预测2型糖尿病的发病危险。他首次提出了葡
萄糖耐量的定量法则,即胰岛素敏感性和胰岛素分泌的乘积是一个固定常数。它提
示了当环境因素改变导致胰岛素敏感性减低时(如肥胖、妊娠、青春期及感染等),
可以通过提高β细胞功能来代偿,这样可以避免出现葡萄糖耐量的受损。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退是2型糖尿病发病的危险因素,国内外研究
证实了干预治疗可以延缓或可能预防2型糖尿病,有效地延缓糖尿病高危人群发展
为糖尿病的进程,因此如何筛查出那些具有糖尿病高危因素的人群是非常重要的。
目前仍不能确定单一基因是否能引起2型糖尿病,然而,已经发现多个基因的改变是
糖尿病发生的危险因素。在这些已经明确的基因中,包括过氧化物酶增殖体激活受
体γ(PPAR-γ)基因、肝细胞核因子4α基因和Captin-10基因。

由于缺乏明确的糖尿病基因,这就需要使用其他方法来预测糖尿病的发病危
险,DI就是一种公认的测定方法,它通过反映β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力来预
测糖尿病。如果DI指数可以预测糖尿病的发生,而且与增加糖尿病危险性相关的基
因位置能被确定,那么是否真的存在DI指数相关基因?两个研究组已经认定11号染
色体可能与糖尿病相关。在胰岛素抵抗动脉硬化家系研究(IRAS)中,使用定量相关
分析基因组,得出最高对数评分表明DI与11号染色体上基因座关系最密切。芬兰和
美国非胰岛素抵抗型糖尿病基因组学研究(FUSION)也证明了这一点,而且他们定义
的糖尿病危险因素相关基因座的位置与IRAS研究中的11号染色体位置重叠。因此,
在11号染色体上可能存在一个基因,它具有可遗传性,是2型糖尿病的危险基因,它
同时决定DI指数。DI指数的遗传特性至少能解释部分2型糖尿病的发生,下一步研
究将验证这一假设。

毛细血管内皮功能障碍可导致胰岛素抵抗

微小模型被设计成一种最简单地反映葡萄糖和胰岛素之间关系的模型。在空
腹状态下,肝脏产生葡萄糖来维持机体的生命活动。血糖水平取决于肝糖的产生和
其他组织对葡萄糖利用之间的平衡,大约50%葡萄糖被大脑所利用。这个模型的重
要假设之一就是肝脏对葡萄糖的产生和大脑及其他组织对葡萄糖的利用依赖于葡
萄糖本身,我们称之为葡萄糖效能。当进餐后,血中葡萄糖升高刺激β细胞分泌胰岛
素,胰岛素进入血中可增加其他组织对葡萄糖的利用,抑制肝糖的产生。

当Bergman教授利用数学模型来描述这个过程时,发现胰岛素在体内的作用是
非常缓慢的,而在体外作用非常迅速,提示了在糖尿病患者中胰岛素从β细胞转运至
胰岛素敏感组织的通路可能发生改变。胰岛素需要通过毛细血管内皮屏障到达组
织间液才能发挥作用,而葡萄糖代谢与细胞间液中胰岛素水平密切相关。他认为胰
岛素通过内皮屏障的过程是导致胰岛素抵抗的重要原因之一,50%的胰岛素抵抗都
是由于胰岛素转运障碍所致。许多试验已经证实胰岛素抵抗可能是因为毛细血管
对胰岛素通透性降低所致,但是,毛细血管对胰岛素通透性降低是否发生在2型糖尿
病的任何阶段都可导致胰岛素抵抗,还有待于证实。

游离脂肪酸(FFA)在调节肝脏葡萄糖产生中的作用

Bergman教授和同事在研究胰岛素增加肌肉葡萄糖代谢和胰岛素抑制肝糖产
生之间关系时发现,这两个作用是通过血中FFA而相互联系的。他们认为外周组织
和肝脏的胰岛素抵抗机制都是一样的,即肌肉和脂肪组织胰岛素的信号传导降低导
致这些组织葡萄糖摄取减少,FFA产生增多和刺激肝糖产生。他们在研究中还发现
胰岛素通过内皮屏障转运时不仅限制胰岛素刺激骨骼肌对葡萄糖的摄取速率,而且
似乎也控制胰岛素抑制肝糖输出速率。但由于肝内毛细血管丰富,其内皮孔径较
大,因此无法用胰岛素从血液转运至肝的速度来解释其对肝糖输出速度的影响。为
此Bergman教授提出一种假设—即胰岛素被转运到某一肝外组织,这个肝外组织产
生了“第二信号”,反过来“第二信号”又控制了肝糖的输出。有众多证据表明
“第二信号”就是FFA:(1)在胰岛素作用下,FFA和肝糖的输出存在着显著的相关
性;(2)在胰岛素作用下,如果FFA维持在空腹水平,那么肝糖的输出也不会减少;(3)
在没有胰岛素作用的情况下,如果FFA减少,则肝糖的输出也减少。这三点证据支持
一种观点:通过调节脂肪细胞的脂解作用,胰岛素控制着肝糖的产生。因此,脂肪细
胞在胰岛素和肝糖的输出之间起着中介作用,这可能是血糖调节中的一个重要部
分。由于脂肪细胞本身就可导致胰岛素抵抗,它可能是糖尿病前期糖代谢功能失调
的一个主要原因。