降血糖新药——格列美脲合成工艺研究

　摘要　格列美脲是新一代磺酰脲类
降糖药，具有高效、长效、副作用小
等优点.以乙酰乙酸乙酯为原料，先制
得关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯
啉-2-酮（Ⅳ），然后与β-苯乙基异氰
酸酯（Ⅴ）缩合，再经磺化、氨解等
反应制得格列美脲，总收率为
13.39％.该合成路线具有原料易得、
反应条件温和、后处理方便、三废少
等优点，适合工业规模制备格列美脲.StudiesontheSyntheticProcessofGlimepiride,aNewHypoglycemic
Agent

DengYong　ZhongYuguo　TangWeigao　ZhongZhicheng
（SchoolofPharmacy,WestChinaUniversityofMedicalSciences,Chendu
610041）

Abstract　Glimepirideisthelatestgenerationofsulfonylureadrugs
sofardevelopedandisoneofthebestsulfonylureadrugsinthe
clinicalappraisal.Inthispaper,anefficientandpractical
preparationofglimepiridewasreported.Firstthekeyintermediateof
3-ethyl-4-methyl-pyrrolin-2-one（Ⅳ）wassynthesizedwithethyl
acetoacetateasthestartingmaterial,thenglimepiridewassynthesized
viacondensationofⅣwithβ-phenylethylisocyanate（Ⅴ）andvia
sulfonation,ammoniation,etc.Theoverallyieldoftheninestepswas
about13.39%.Thissyntheticroutehastheadvantagesofmild
reaction,simpleaftertreatment,lesswastematerialsandhighyield.It
isapplicabletolarge-scalepreparationofthedruginindustry.
Keywords　diabetes;antidiabetic
drug;sulfonylurea;glimepiride;synthesis

　　格列美脲（glimepiride）是新一代磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst
MarionRoussel（HMR）公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，
1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型
糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕.由于
该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛
素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭.格列美脲具有高效、长效、
用药量少（2～4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖
药.作者在磺酰脲类药物合成方法基础上，参照文献〔3,4〕设计了如图1所示的路
线来制备格列美脲.



Fig.1　Therouteofsynthesis

　　2-乙基-3-氧代丁酸乙酯（Ⅰ）的制备，文献〔5〕以乙酰乙酸乙酯为原料，
用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应.该方法存在以下不足：原
料昂贵、沸点低易挥发；乙醇钠制备中产生大量氢气，使大规模制备有一定的危
险性；另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成，给产品的分离
带来困难.作者用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料，以无水K2CO3为碱，在PEG-400存
在下不用溶剂进行固液相反应，制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯.该改进方法可克服
上述不足，收率可达85％.氰醇（Ⅱ）的制备是参照文献〔6〕，以NaCN/NaHSO3体
系代替无水HCN与羰基反应，避免了使用剧毒的HCN气体，使操作简便.氰基还原一
般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行，在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催
化剂，仍需较高的压力（5.0×106～10.0×106Pa），这是由于AcOH能与Ni反应
使催化剂的部分活性中心失活所致；并且该还原条件生成的副产物多，产品分离
步骤繁琐，两步收率仅20.0%.在此基础上以5％Pd-C为催化剂，HCOONH4为供氢
体，于常温常压条件下即可将氰基还原，反应条件温和，后处理方便，收率可提
高至65.0%.


　　制备β-苯乙基异氰酸酯（Ⅴ），一般以β-苯乙胺为原料与光气反应〔7〕；或
者以氢化肉桂酸为原料，先制得β-苯丙酰基叠氮物，然后经Cirtius重排反应制备
〔8〕.但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点.作者利用价
廉易得且性质稳定的固体光气（三光气，triphosgene）为原料和β-苯乙胺反应来
制备β-苯乙基异氰酸酯，反应中无剧毒气体产生，后处理方便.


　　3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅳ）与β-苯乙基异氰酸酯（Ⅴ）的缩合，文
献〔4〕报道不加溶剂，而直接将两者混合升温到140～150℃，并在此温度下保温
反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺（Ⅵ），反应结
束后，将反应液加入石油醚中，即析出(Ⅵ).在实验中发现，当反应温度升至
130℃左右时反应即开始进行，由于该反应为放热反应，缩合反应进行得非常剧
烈，反应温度在短时间内迅速上升至170℃左右，大量制备有一定的危险性，并且
所得产物质量差，熔点偏低（99～104℃），收率：75.0％.为此将此缩合过程改
为在二甲苯中进行回流反应，在反应过程中，利用溶剂将生成的热量分散，使反
应较为缓和，避免了温度过高所引起的副反应；反应结束后，冷却即析出类白色
固体，mp106～107℃，收率可达85％.中间体（Ⅵ）经磺化、氨解得4-〔2-(3-乙
基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺（Ⅷ）.参考制备格列本
脲的方法〔9〕，用苯磺酰胺（Ⅷ）与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反
应，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯（Ⅸ），然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美
脲，所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与结构相符.


1　实验部分


　　熔点用毛细管法测定，温度未经校正.元素分析用Carlo-Erba1106型元素分
析仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer-983型红外光谱仪测定，溴化钾压片或液膜
法.核磁共振谱用BrukerAC-E200型核磁共振仪测定，TMS为内标.质谱用HP-5988
A型质谱仪测定.


1.1　2-乙基-3-氧代丁酸乙酯（Ⅰ）的制备


　　在机械搅拌下，将乙酰乙酸乙酯162.5g(1.25mol）、硫酸二乙酯202.1g
(1.31mol）、无水碳酸钾172.5g(1.25mol）加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入
催化量的聚乙二醇-400（PEG-400），升温至70℃，搅拌反应5h.反应结束后冷却
到室温，慢慢加入350mL冷水，搅拌使固体全溶，分出有机层，水层用乙醚(150
mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，无水Na2SO4干燥.减压蒸馏，收集85～
87℃/2.67×103Pa馏分（文献〔5〕80℃/2.10×103Pa）得(Ⅰ)168.0g，收
率：85.0％.


1.2　2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯（Ⅱ）的制备


　　在反应瓶中，加入NaHSO324.6g(0.24mol），用适量水溶解后，加入30.0
g(0.19mol）2-乙基-3-氧代丁酸乙酯（Ⅰ），然后滴加由24.6g(0.50mol）
NaCN所配成的水溶液，控制反应温度在20℃以下，滴毕，室温搅拌反应4.5h.反
应结束，分出有机层，水层用乙醚(20mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，用
H2SO4洗涤，无水Na2SO4干燥.蒸除乙醚，即得浅黄色的2-乙基-3-羟基-3-氰基丁
酸乙酯（Ⅱ）粗品，直接用于下步还原反应.


1.3　3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅲ）的制备


　　将上步粗品(Ⅱ)加入反应瓶中，加入100mL醋酐、4.0g新制备的5％Pd-C催
化剂及18.0g(0.29mol）HCOONH4，于常温常压条件下反应8h，滤出催化剂并用
醋酐(10mL×2)洗涤，所得滤液倒入圆底瓶中，回流反应8h，然后减压蒸除醋
酐，即得产品20.6g，mp21～23℃，两步收率：65.0％.IR（液膜）cm-1：1718
（νO＝C,CH3CON）,1691（νO＝C,CO—N）.1H-NMR(CDCl3)δ：4.14（s,2H,—CH2—
）,2.53（s,3H,CH3CO）,2.26（q,2H,CH2CH3）,2.07（s,3H,CH3）,1.09
（t,3H,CH3CH2—）.MS（EI）m/z：167（M＋），110（基峰）.


1.4　3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅳ）的制备


　　3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅲ）8.5g(0.051mol）、无水碳
酸钠5.95g(0.056mol）和60mL去离子水投入反应瓶中，回流反应4h.水解结束
后，用热苯(20mL×6)提取，合并苯层，无水Na2SO4干燥，蒸除苯后即得中间体
(Ⅳ)粗品.所得粗品用石油醚（60～90℃）重结晶，得白色晶体5.1g，mp100～
102℃（文献〔10〕mp101～102℃），收率：80.0％.IR（KBr）cm-1：3194（ν
H—N）,1671（νC＝O）,1447（δN—H）,726（δN—H）.1H-NMR（CDCl3）δ：7.62
（brs,1H,—NH—）,3.78（s,2H,—CH2—）,2.25（q,2H,—CH2CH3）,1.96
（s,3H,CH3—）,1.04（t,3H,CH3CH2—）.13CNMR（CDCl3）δ：176.4
（CO）,148.6（CC）,133.9（CC）,50.1（—CH2—N）,16.4（—CH2—），13.0
（CH3—）,12.9（CH3—）.MS（EI）m/z：125（M＋），58（基峰）.


1.5　β-苯乙基异氰酸酯（Ⅴ）的制备


　　在反应瓶中，加入10.0g三光气(0.034mol）溶于50mL无水甲苯制成的溶
液，在冰浴冷却下，慢慢滴入8.8g(0.073mol）β-苯乙胺的30mL甲苯溶液，滴
毕，室温反应15min，升温回流反应3h.反应结束后减压蒸馏，收集104～
106℃/2.0kPa馏分（文献〔8〕82～85℃/427Pa），得无色液体8.3g，收率：
78.0%.


1.6　3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺（Ⅵ）的制备


　　将中间体(Ⅳ)4.6g(0.037mol）与β-苯乙基异氰酸酯（Ⅴ）5.6g(0.038
mol）混合，加入30mL二甲苯，加热回流搅拌2h.反应结束后，冷至室温，过滤
析出的固体，得浅黄色(Ⅵ)粗品.所得粗品用异丙醚重结晶，得白色针状结晶8.5
g，mp106～107℃（文献〔4〕mp106～108℃），收率：85％.IR（KBr）cm-1：
3310（νN—H）,1700（νCO）,1670（νCO）,1540（δN—H）,750（δνAr-H）,660
（δAr-H）.1H-NMR（CDCl3）δ：8.45（t,1H,NH）,7.29（m,5H,Ar-）,4.17
（s,2H,—CH2—）,3.56（td，2H,—NHCH2—）,2.87（t,2H,—CH2Ar）,2.24
（q,2H,—CH2CH3）,2.03（s,3H,CH3—）,1.05（t,3H,CH3CH2—）.13C-NMR
（CDCl3）δ：172.4（CO）,152.5（CO）,150.1（CC）,138.9（Ar,C-1）,133.8
（CC）,128.7（Ar,C-3）,128.5（Ar,C-2）,128.4（Ar,C-4）,52.2（—CH2—
N）,41.2（NHCH2—）,36.1（—CH2Ar）,16.6（—CH2—）,13.1（CH3CC）,12.8
（CH3—）.


1.7　4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕-苯磺酰胺
（Ⅷ）的制备


　　在反应瓶中加入20mL(0.29mol）氯磺酸，然后分批加入化合物（Ⅵ）7.9g
(0.029mol），控制反应温度在25～30℃，加完后保温搅拌3h.结束反应后，将
反应液慢慢倾入盛有300g碎冰的烧杯中，并不断搅拌.抽滤析出的类白色固体，
用冰水洗涤两次，抽干，即得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺
基)乙基〕苯磺酰氯（Ⅶ）粗品.将中间体(Ⅶ)的粗品与90mL浓氨水混合，室温搅
拌2h，然后于蒸气浴上反应2h.反应结束后，冷至室温，抽滤干燥得苯磺酰胺
（Ⅷ）6.9g，mp179～182℃（文献〔4〕mp180～182℃），两步收率：68％.


1.8　4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺基-甲
酸乙酯（Ⅸ）的制备


　　将6.0g(0.017mol）苯磺酰胺（Ⅷ）、3.71g(0.034mol）氯甲酸乙酯及适
量丙酮加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的TEBA/PEG-400，然后慢慢加入
适量NaOH溶液，于30℃左右保温反应10h.反应结束后，抽滤，将所得的固体溶于
500mL去离子水中，过滤除去不溶物.所得滤液用盐酸调pH1～2，析出大量白色
固体，静置抽滤，并用水洗涤两次，干燥后得中间体(Ⅸ)5.6g，mp174～176℃
（无文献报道），收率：78.0％.IR（KBr）cm-1：3320（νN—H）,3280（νN—
H）,1750（νCO）,1700（νCO）,1650（νCO）,1540（δN—H）,1360（νas
SO）,1170（νsSO）,840（δAr-H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：11.9（s,1H,—NH—
,D2O交换后消失）,8.36（t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失）,7.84～7.47
（dd,4H,ArH）,4.16（s,2H,—CH2—）,4.00（q,2H,—CH2CH3）,3.48（td,2H,—
NHCH2—,D2O交换后为t）,2.91（t,2H,—CH2Ar）,2.20（q,2H,CH2CH3）,2.01
（s,3H,CH3—）,1.09（t,3H,CH3CH2O—）,0.97（t,3H,CH3CH2—）.MS（EI）
m/z：423（M＋）.


1.9　格列美脲的合成


　　将化合物(Ⅸ)5.0g(0.012mol）加入反应瓶中，用适量丙酮溶解，加入少量
活性炭脱色，然后将反式-4-甲基环己胺1.4g(0.013mol）加入滤液中，室温静
置过夜，析出白色结晶.过滤，干燥，得中间体(Ⅸ)的4-甲基环己胺盐粗品5.0
g，mp134～138℃（无文献报道），收率：79％.


　　将上述4-甲基环己胺盐与适量甲苯混合，加热至回流，用TLC跟踪，直到原料
(Ⅸ)斑点消失为止.反应结束后，冷却，即得格列美脲粗品.所得粗品用丙酮重结
晶，得白色结晶3.9g，mp207～208℃（文献〔3〕mp206～207℃），收率：
85.0％.IR（KBr）cm-1：3369（νN—H）,3288（νN—H）,3135（νN—H）,1705（ν
CO）,1672（νCO）,1542（νCO）,1346（νasSO）,1154（νsSO）,845（δAr-
H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.30（s,1H,—NH—,D2O交换后消失）,8.38
（t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失）,7.83～7.45（dd,4H,ArH）,6.25（d,1H,—
NHCH—,D2O交换后消失）,4.17（s,2H,—CH2—）,3.48（q,2H,—NHCH2—,D2O交
换后为t）,3.20（m,1H,—NHCH—,D2O交换后为t）,2.91（t,2H,—CH2Ar）,2.20
（q,2H,—CH2CH3）,2.01（s,3H,CH3—）,1.65（m,4H,2×CH2—）,1.26
（m,1H,—CHCH3）,1.16～0.86（m,4H,2—CH2—）,0.98（t,3H,CH3CH2—）,0.82
（d,3H,CH3CH—）.MS（EI）m/z：490（M＋）,181（基峰）.元素分析
C24H34N4O5S，计算值（％）：C59.04，H7.04，N11.38，S6.50；理论值
（％）：C58.75，H6.98，N11.42，S6.54.

参考文献


1，杨宣斌.格列美脲治疗Ⅱ型糖尿病.国外医药合成药、生化药、制剂分
册,1997,18(1):61～62
2，刘萍.糖尿病治疗药格列美脲.国外医药合成药、生化药、制剂分册,1997,18
(5):276～277
3，WeyerR,HitzelV.Acylureidoalkylphenylsulfonylureaswithblood
glucoseloweringefficacy.Arzneimittel-Forsch,1988,38:1079～1081
4，WeyerR,GeisenK,HitzelV,etal.Heterocyclicsubstitutedsulfonyl
ureasandtheiruse.USPatent4379785.1983-04-12(DE2951135;CA
95:168964c)
5，李述文,范如霖编译.实用有机化学手册.上海:上海科学技术出版社,1981.391
～392
6，GossauerA,WellerJP.Synthesesofbilepigments.ⅥTotalsynthesis
of( )(4R,16R)-and(-)(4R,16S)-〔18-vinyl〕mesourobilinⅨαdimethyl
esters.ChemBer,1978,111:486～501
7，AryaVP,DavidJ,GrewalRS.SynthesisandCNSdepressantactivityof
someβ-arylethyl-&β-styryl-ureas.IndianJChem,SectB,1977,15B(7):635～
640
8，ShapiroSL,ParrinoVA,FreedmanL.Hypoglycemicagents.ⅠChemical
propertiesofβ-phenethylbiguanide.Anewhypoglycemicagent.JAm
ChemSoc,1959,81:2220～2225
9，天津医药工业研究所.糖尿病药物——优降糖的新合成法.医药工业,1974,4:11
～12
10，PlieningerH,KurzeJ.Synthesisofoxyopsopyrrolecarboxylicacid
andfurtherinvestigationsinthepyrroloneseries.LiebigsAnn
Chem,1964,680:60～69