靶向蛋白酶：成功、失败与前景

　　许多新的蛋白酶抑制剂目前正在开
发之中，至少有50种不同的蛋白酶被考
虑作为潜在的靶标。许多靶标是采用动
物模型确定的，尤其是啮齿动物基因敲
除模型，然后用于筛选抑制剂。

　　■肾素抑制剂治疗高血压

　　肾素是与激活血管紧张素原产生血
管紧张素I有关的天冬氨酸蛋白酶。肾素抑制可能优于肾素-血管紧张素转化酶（ACE）抑制，因为肾素对单一底物具有特
异性，因此可能引起的副作用较少。

　　不过，早期的肾素抑制剂是底物类似物，易于很快降解，生物利用度较低。
Zankiren属于肽转换态类似物抑制剂，首次在一些动物模型中显示能改善蛋白分
解的稳定性和生物利用度，并且在人体也显示很好的疗效。但是，最新一代的肾
素抑制剂是非肽类的。目前，美国Speedel公司与诺华公司已经共同开发出
AlkanecarboxamideAliskiren（SPP100）。Aliskiren作为单一治疗或联合治疗
药物的III期试验数据早在2005年9月就已透露，可有效阻滞肾素-血管紧张素原系
统使得血压降低，安全性与终末器官保护的结果亦显示出很好效果。诺华公司已
于今年4月向美国FDA递交了Aliskiren的新药申请书。

　　Speedel公司还从罗氏公司获得了另一个肾素研究计划。罗氏公司过去集中研
究过3-烷氧基-4-芳基-哌啶及其进一步的最优化，其中一种化合物——3,4,5-三
元哌啶Ro66-1132能有效地降低表达人肾素和血管紧张素原基因的双转基因工程实
验鼠的血压，减轻终末器官损害。2005年10月，Speedel公司宣称，两种抑制剂
（SPP630和SPP635）对上述的双转基因工程实验鼠模型的临床前研究和志愿者的
微剂量试验已获成功，显示出很好的生物利用度和半衰期。SPP635在2005年10月
进入I期临床试验。

　　■DPPIV抑制剂用于2型糖尿病

　　2型糖尿病是一种重要的消耗性疾病，由葡萄糖动态平衡异常引起。在20世纪
80年代后期，肠促胰岛素（Incretins），包括胰高血糖素样肽1（GLP1）和糖依
赖性胰岛素释放肽（GIP）被确定为能降低血糖水平的激素，成为糖尿病治疗的潜
在靶标。人们也发现，在试管中和体内GLP1和相关肽能迅速被丝氨酸氨基肽酶
DPPIV（CD26）降解，这提示DPPIV抑制剂具有潜在的治疗价值。

　　最近，有一些DPPIV抑制剂处于后期临床试验之中。维格列汀
（Vildagliptin，LAF237）的III期临床试验显示，患者耐受性很好，没有体重增
加，血糖明显降低。今年3月，诺华公司已经递交了维格列汀的新药申请书。

　　目前在开发的其他DPPIV抑制剂包括默克公司的西他列汀（Sitagliptin，MK-
0431）。在临床前研究中，人们发现这种非共价的可逆抑制剂能选择性地拮抗其
他相关的蛋白酶，显示出良好疗效。该药2004年进入III期试验，今年2月，默克
公司递交了西他列汀的新药申请书。正在研究的另一种可逆非共价抑制剂是
Probiodrug公司开发的一些化合物，其中一种（P93/01）处于II期临床试验之
中。

此外，共价可逆的DPPIV抑制剂Saxagliptin也正在进行III期临床试验，II期
临床研究显示良好的选择性和口服生物利用度。

　　■组织蛋白酶K与骨质疏松症

　　组织蛋白酶K是一种溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶，主要位于破骨细胞，是涉及
骨质再吸收的主要酶。最近的临床数据表明，组织蛋白酶K抑制剂优于现有的骨质
疏松症治疗药物（包括二磷酸盐），因为它们不仅能防止骨质丢失，而且还允许
骨再生。组织蛋白酶K抑制剂的开发较早，但非常困难，因为在涉及底物和抑制剂
识别的关键残基中种类特异性变异，导致这类化合物对啮齿动物和人体中靶标的
亲和力有极大的不同。鉴于人组织蛋白酶K与灵长类动物之间的高度类似，葛兰素
史克公司的研究人员研究出一种猕猴模型，用于组织蛋白酶K抑制剂的实验。

　　现在有几种组织蛋白酶抑制剂处于临床试验之中：一种是由诺华公司开发的
AAE581和AFG-495；一种是由葛兰素史克公司开发的SB-462795；另一种是由默克
公司与Celeraw公司联合开发的未泄露名称的抑制剂，可能与CRA-013783化合物相
似。其中最新的药物是AAE581，为一种肽腈，在试管中对人组织蛋白酶K高度特
异，对组织蛋白酶K的选择性比其他组织蛋白酶大1000倍。在140例每天一次接受
治疗的绝经后妇女中进行的II期临床试验表明，AAE581成功地降低了胶原的分解
和骨的再吸收，未报告副作用。诺华公司最近正在为今年开始的III期临床试验征
集患者。

　　■MMP抑制剂开发新策略

　　开发金属蛋白酶（MMP）抑制剂治疗癌症和关节炎早期的失败意味着大多数公
司对新MMP抑制剂的开发兴趣受到严重挫伤，他们开始转向靶向MMP用于其他适应
证的可能性。

　　CollaGenex制药公司已经集中研究改良的非抗生素强力霉素衍生物。Perios-
tat（多西环素）是MMP的一种广谱抑制剂，美国FDA1998年批准将其用于治疗牙周
疾病，目前正在进行III期临床试验用于慢性成人牙周炎。CollaGenex公司最近已
经递交了另一种强力霉素衍生物Oracea的新药申请书，这是口服、全身释药治疗
红斑痤疮的首个药物。CollaGenex公司还宣称，另一项Incyclinide治疗痤疮的II
期临床研究也获得了肯定结果。

目前，科研人员也正在研究MMP抑制剂用于治疗血管病、心肌梗死、卒中、急
性肺损伤和慢性阻塞性肺病（COPD）等其他疾病，但大多处于临床研究前期。
其间，癌症的治疗并未完全被忘记。法国圣母玛利亚大学的一个小组已经开发出
一种新的对白明胶酶（MMP2和MMP9）特异的基于环硫乙烷型机制的MMP抑制剂。该
药虽然具有较低的水溶性，但能增加T细胞淋巴瘤侵袭型实验鼠模型的生存，同时
也能挽救暂时性大脑局灶性缺血模型的神经元，显示出良好的治疗潜力。
最近报告，新的选择性MMP抑制剂的可溶性得到了改进。

　　■蛋白酶作为生物标记物

　　由于蛋白酶在疾病中的表达不同，所以蛋白酶及其抑制剂可用作早期诊断的
标记物，在癌症诊断中尤其如此。例如，丝氨酸蛋白酶血纤维蛋白溶酶原激活剂
及其抑制剂PAI1就是与乳腺癌最相关的诊断与预兆标记物，现在也应用于一些其
他类型的癌症。另一个是丝氨酸蛋白酶血管舒缓素3，即PSA（前列腺特异性抗
原），其作为前列腺癌的主要诊断标记物已经有数年时间了。

　　新近，半胱氨酸组蛋白酶也显示可作为癌症相关的生物标记物。此外，人们
还发现蛋白酶可作为寄生虫感染的诊断标记物，例如发现半胱氨酸蛋白酶克鲁兹
蛋白酶（Cruzipain，蛋白质CA族的一员），是查格斯病枯氏锥虫的主要免疫原蛋
白。

　　从目前进行后期临床试验的新化合物和到2006年为止递交美国FDA针对蛋白酶
靶标的新药申请数量来判断，预期在未来的几年中，以蛋白酶为靶标的抑制剂将
迅速增长，治疗的主要领域可能仍然是心血管、炎症和传染病领域，另外，针对
癌症和神经退变性疾病的应用将可能增加。