新型2型糖尿病治疗药物Liraglutide

　[化学名]：L-Hisitidyl-L-alanyl-
L-glutamyl-glycyl-L-threonyl-L-
phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-
L-aspartyl-L-valyl-L-seryl-L-
seryl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-
glutamyl-glycyl-L-glutaminyl-L-
alanyl-L-alanyl-Nepsilon
(Nalpha-hexadecanoyl-gamma-L-
glutamyl)-L-lysyl-L-glutamyl-L-
phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-L-leucyl-L-valyl-L-arginyl-glycyl-L-arginyl-glycine

[分子式]：C172H265N43O51

[开发公司]：诺和诺德公司

[开发阶段]：II期临床（丹麦，适应症为2型糖尿病）；临床前研究（丹
麦，适应症为肥胖）

[ATC分类]：治疗糖尿病的其他类药物（A10X）

[简介]：Liraglutide（NN2211，NNC901170）是天然存在的胰高血糖素样多
肽-1（GLP-1）类似物，性质稳定，每日只需口服一次。该药物以葡萄糖依赖方式
发挥作用，只有当血糖高于正常值时才刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，
因此不会引起严重的低血糖不良反应。该药物由丹麦诺和诺德公司开发，目前处
于II期临床开发阶段。除了2型糖尿病外，在药物在调节食欲方面也有应用潜
力。专业机构评估该产品的价值达到2.5亿美元。

[药效学]：临床前研究：ob/ob型和db/db型糖尿病小鼠在皮下注射100μg/kg
Liraglutide后血糖水平都有降低，db/db小鼠的起效时间更快，效果也更显著。
和正常小鼠相比，这两种小鼠的药物AUC值都有所降低。ob/ob小鼠平均24小时血
糖降低在第1天时最显著。已经习惯于低脂/高糖和高脂饮食的大鼠在给药
Liraglutide200μg/kg后，进食都有降低，对低脂/高糖饮食的大鼠效果更显著。
皮下注射100μg/kgLiraglutide，每日2次，给药10天可以将低脂/高糖和高脂饮
食的大鼠的食物摄入分别降低37%和25%。两种大鼠的体重都有了显著降低。

最新临床研究动态：

最新临床研究结果于2004年9月在德国召开的第40届欧洲糖尿病协会年会上公
布。结果表明，无论liraglutide单独使用或是与二甲双胍联合使用，血糖控制的
效果都要显著优于单独使用二甲双胍。而且，liraglutide与二甲双胍联合使用的
降血糖效果显著强于格列美脲 二甲双胍，而且liraglutide与二甲双胍联合使用
降低体重的效果更显著。

试验设计

该项临床试验是一项为期5周的随机、双盲临床试验。144名2型糖尿病患者参
加了试验，这些患者满足以下标准：糖尿病病史超过1年；HbA1c水平为8-13%；空
腹血糖水平≥10mmol/L；已经接受过非噻唑烷二酮类药物治疗，时间≥3个月，剂
量为最大剂量的一半。

试验开始前为洗刷期，时间为2-6周，患者接受二甲双胍治疗，最大剂量为
1g，每日2次。之后随机分为4个治疗组：liraglutide0.5mg/day皮下注射 二甲
双胍口服1g，每日2次(36人)；liraglutide0.5mg/day皮下注射 安慰剂（36
人）；二甲双胍口服1g，每日2次 安慰剂注射（36人）；二甲双胍口服1g，每日2
次 格列美脲2mg/day（36人）；在试验开始的前3周逐渐增加liraglutide的剂
量。如果血糖水平超过6mmol/L，同时不良反应又可耐受，则每周增加0.5mg，直
到最大剂量2mg/day。如果不良反应不能耐受的话，则liraglutide每次服用剂量
减为0.25mg，分两次服用。如果血糖水平超过6mmol/L，则格列美脲的剂量也每周
增加1mg，直至最大剂量4mg/day。

在试验开始时，参加试验的患者平均年龄为56岁，63%为男性，平均病史8.6
年，平均体重93kg，平均HbA1c水平为9.4%，平均空腹血糖水平13.3mmol/L。首要
有效性终点为空腹血糖水平相对基线值的改变值。其他评价指标还包括HbA1c水平
和体重的改变。

更优的血糖控制效果

在第5周时，所有治疗组的空腹血糖水平和基线值相比都有了降低，其中
liraglutide 二甲双胍组平均降低了3.8mmol/L，和其他3个组相比具有显著性。
Liraglutide单独治疗组和二甲双胍单独治疗组相比，其空腹血糖降低更显著。同
样，4个组的HbA1c水平都有降低，但liraglutide 二甲双胍组和其他3个组相比降
低更显著（-1.1%）。

liraglutide 二甲双胍组患者果糖胺的降低和二甲双胍单独治疗相比更为显
著（组间差异为-58.59μmol/L）。而且，liraglutide 二甲双胍组患者餐前和餐
后血糖水平的差异和二甲双胍 格列美脲组或单独治疗组相比要显著减小（组间差
异分别为-1.07和-1mmol/L）。

更好的控制患者体重

除了二甲双胍 格列美脲组外，其他3个组患者平均体重和基线值相比都有降
低。liraglutide 二甲双胍组和二甲双胍 格列美脲组两个组间差异具有显著性
（-2.4%和 0.9%）；而且，liraglutide单独治疗组和二甲双胍 格列美脲组相比
体重降低也很显著。

耐受性良好

包含liraglutide的治疗组最常出现的不良反应是胃肠道不良反应，轻到中
度，多为暂时性。最多见的胃肠道不良反应是恶心，有19例接受liraglutide给药
的患者出现了该不良反应，但只有3例因此退出了试验。4个治疗组中低血糖的发
生率相似，没有报告严重的低血糖不良反应。试验期间，患者心电图、标准实验
室检测以及生命体征都没有临床相关的改变。

专家认为liraglutide是一种很有潜力的2型糖尿病治疗药物，和二甲双胍联
合使用可以较格列美脲更好的控制血糖，而且可以减轻患者的体重。