Incretin治疗2型糖尿病的现状与展望

　肠促胰岛素(incretin)包括葡萄
糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰
高血糖素样肽-1(GLP-1),它不仅在糖
尿病治疗领域具有十分重要的作用,而
且其降糖以外的作用也将为临床上一
些常见病和罕见病(如肥胖症、骨质疏
松症、库欣综合征、肢端肥大症等)的
治疗带来新希望。本文特就此次大会
中有关incretin研究的新进展作一简
要综述。Incretin的作用机制及临床意义

1964年Elirick等报道口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显优于静脉注
射,他们把这种现象描述为“incretin效应”,将肠胰之间的功能描述为“肠-胰岛
轴”,并认为incretin与2型糖尿病的发病机制和治疗有关。

Nauck等研究发现,健康个体口服葡萄糖和混合餐后,incretin可刺激半数胰
岛素的分泌,其作用是通过GIP和GLP-1来完成的。2型糖尿病患者incretin作用减
弱,可能与进食有关的GLP-1分泌减少、β细胞对GLP-1的敏感性下降以及GIP胰岛素
样作用消失或严重受损有关。

GIP与其受体(GIPR)结合后可促进胰岛β细胞释放胰岛素。GIPR分布于胰腺、
胃、小肠和脂肪等多种组织,因此GIP也具有胰腺外作用。

在人类的胰岛、大脑、肺、肾脏、胃和心脏等组织中都发现了GLP-1受体
(GLP-1R)的存在,但在葡萄糖代谢的外周组织中(如肝脏、骨骼肌和脂肪组织)检测
不到该受体。GLP-1与胰岛β细胞上的特异性受体相结合,可促进胰岛素基因转录及
葡萄糖诱导的胰岛素释放,抑制β细胞调亡和胰高血糖素的分泌,并抑制胃肠道分泌
和运动。

GIP在血糖、血脂和钙离子内在平衡中的作用

多项研究证实GIP具有葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌的重要作用。富含糖类
和脂肪的食物是刺激GIP分泌的主要物质,迷走神经可能参与了GIP分泌的调节。
Yamada等发现由GIP介导的早期胰岛素分泌决定了个体在口服葡萄糖负荷后的糖耐
量水平,以及由于肠-胰岛轴的缺陷导致了糖尿病的发病。

GIP也参与脂代谢的调节,并与营养过剩导致的肥胖密切相关。高脂饮食是决
定肥胖的环境因素之一,阻断GIP信号途径可以阻止高脂饮食诱导的肥胖发生。饮
食过量是另一个决定肥胖的环境因素,GIP的作用是独立于瘦素而存在的。GIP基因
的敲除不仅可改善肥胖,而且在胰岛素分泌未减少的情况下可改善胰岛素的不敏
感、葡萄糖的不耐受和血脂紊乱。因此,有学者认为对抗GIP作用可作为肥胖症的
一种治疗手段,但减弱内源性GIP作用的同时必然会损伤餐后胰岛素分泌,影响血糖
水平。

Bollaga等证实小鼠骨细胞和成骨细胞中存在GIPR且具有功能。GIPR缺陷的
小鼠进食后血钙浓度增加,提示从代谢角度看,GIP是一个节俭基因,它不仅可促进
在脂肪组织中有效地贮存脂肪,而且可促进在骨组织中有效地贮存钙。

GLP-1治疗2型糖尿病展望

近年来人们对GLP-1的研究多集中在它对糖尿病的发生发展以及治疗领域的
作用上,一些相关的药物正处于研发或临床试验阶段。目前GLP-1和GLP-1R的研究
已成为糖尿病领域中的热点,为开发治疗糖尿病的新药提供了三个新的作用靶点:
①GLP-1长效类似物;②GLP-1降解酶抑制剂(DPP-Ⅳ);③GLP-1R激动剂。

Vildagliptin是一种选择性DPP-Ⅳ抑制剂,通过增加血浆中GLP-1和GIP的水
平来降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平。Kelley等的研究显示,对于
肥胖的2型糖尿病患者,vildagliptin能够显著地改善胰岛素敏感性,增加葡萄糖的
氧化作用和储存,抑制非酯化脂肪酸和脂质的氧化作用。

许多注射用GLP-1衍生物作为治疗2型糖尿病的药物正被广泛开发,但口服
GLP-1尚处于研发阶段。Jomori等的研究显示:表达GLP-1的水稻可能对2型糖尿病
具有降糖、促进胰岛素分泌的作用,有望成为一种生产口服GLP-1的新途径。