非注射胰岛素 遥遥无期还是指日可待

　　　编者按：目前，注射胰岛素仍是
治疗1型及部分2型糖尿病患者无可替
代的手段。尽管随着器具的改进，无
痛化注射已成现实，中长剂型的出现
也减少了每日数次注射的不便。但即
使是长效注射剂，也终究不方便，更
别说长期注射用药还可能造成胰岛素
浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养
不良、皮下脂肪萎缩等不良后果。　　非注射方式——病人的梦想

　　在胰岛素制剂问世数十年后的今天，寻找非注射剂型胰岛素始终是糖尿病治
疗领域的发展前沿和趋势。目前我国胰岛素市场规模约4亿元，年均增长率为
24.4％。近年来，非注射胰岛素制剂的研发越来越受到国内外医药界的关注，并
取得了令人瞩目的进展。

　　非注射胰岛素研发进入什么阶段，哪一种剂型有望最先面世？据重庆医科大
学附属第一医院内分泌科李启富教授及北京市糖尿病防治办公室主任、北京同仁
医院内分泌科主任杨金奎教授等有关专家介绍，目前正处于研发阶段的主要有口
服给药、鼻部给药、经皮给药、直肠给药、呼吸道肺吸入给药等多种方式。

　　口服胰岛素——水月镜花？

　　口服用药方便且几无痛苦，是最常见的给药途径。众所周知，无论是多肽还
是蛋白质，进入消化道都会被胃中的蛋白酶分解，使其失去生物活性。胰岛素作
为蛋白质多肽类，自然难逃此劫。为了使胰岛素免遭分解，科研工作者想出多种
层层保护的方法，如将胰岛素微粒包衣后装肠溶胶囊，以避免胃对胰岛素的酸解
等作用；将胰蛋白酶抑制剂、凝乳蛋白酶抑制剂、抑肽酶等多种物质与胰岛素分
别包裹于胰岛素微球体中；加入吸收促进剂，使之提高生物利用率；利用胰岛素
对某些生物细胞类脂膜有较强的亲和力，且带负电荷的特点，将脂质体与生物细
胞结合再包裹药物，以提高药物的包裹率和增加稳定性……但令人遗憾的是，无
论是穿上“防护衣”或利用“对抗武器”、“穿墙术”等多种方法，口服胰岛素
制剂在胃肠道的活性稳定性问题仍不能从根本上得以解决。所以，生物利用率低
（早期研究，口服胰岛素效果只有皮下注射的0.5％）仍是目前口服胰岛素不能进
入临床的主要原因。但口服胰岛素的研究正未有穷期，该剂型的重大突破定会产
生巨大的实用价值与商业前景。

　　经鼻胰岛素——提高耐受？

　　专家介绍，国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有不少鼻腔
给药制剂上市。加之几十年前即有研究发现鼻喷胰岛素可引起人的血糖下降，使
人们对鼻腔给药途径寄予了很大期望。但经进一步研究表明，鼻腔给药存在的最
大问题是其对鼻黏膜纤毛的毒性和大分子药物难以通过鼻腔顺利进入体内，还要
解决促吸收问题。如何减轻或消除药物及其附加剂的纤毛毒性，发现和选择低毒
高效的吸收促进剂，是使鼻喷胰岛素成功进入临床应用的先决条件。此外，国外
临床小规模应用试验发现，这种方法还存在两个需要解决的问题，其一是吸收
差，达到有效剂量需要用皮下注射量的20倍。第二个问题便是病人的耐受性。研
究表明，鼻腔给药对鼻部有刺激，约25％～100％的病人依从性差。我国在鼻部给
药方面也进行着研究，且获得一定的可喜的进展。对于鼻部给药，虽前景看好，
但目前还处于研究阶段，全世界还未有一家企业的研发成果有望近期正式进入商
品生产。

　　经皮胰岛素——冲破屏障？

　　人的皮肤是保护能力很强的屏障，要将胰岛素经皮转移入体内就要先破坏这
层屏障。目前，研究的途径有利用化学物质或物理方式，如低频超声、电流转
运……但所有研究仍未进入临床，而且研究者必须搞清楚胰岛素经皮能进入多
少，什么时候进去，能否保障应用者的血中胰岛素的浓度及平衡等问题。据悉，
一家以色列生物技术公司已成功地完成胰岛素透皮贴片的1期临床研究，正在对43
位1型糖尿病患者进行进一步临床研究。采用温和的脉冲能量也可促进药物透皮释
放。它由含药的多层薄膜组成，使用时贴于皮肤上，再用可反复使用装有电池的
手持激活器轻轻给与脉冲能量。其特点是可增加药物的疗效、安全性和病人的顺
应性，可控制释药，无痛，使用方便。还有一种方法也显示出可喜的研究前景，
它是由数十至数百枚中空显微针（简称微针）组成的1～2平方厘米的透皮贴片，
贴于皮肤可增加药物的渗透性。微针不刺激较深组织内的神经，故无疼痛。经皮
粉末喷射给药系统也是经皮给药的一种方法，它是采用经皮释药的粉末喷射手持
器具，利用氦气喷射将药物粉末瞬时加速，经皮肤细胞进入体内。

　　肺吸入胰岛素——捷足先登？

　　据介绍，肺吸入胰岛素看起来是目前最有可能先行替代皮下注射的剂型。肺
的毛细血管丰富，血液循环好，便于胰岛素的吸收，所以较之其他给药方式，它
的生物利用率较高，但这种给药方式目前存在降血糖效果及吸收快慢问题，不如
皮下准确，这可能与喷雾系统不完善、颗粒大小、促吸收剂等因素有关，随着这
些系统的改善，才能带来疗效的改善。

　　研究表明，通过肺部给药可有效释放大分子药物，这些药物可到达肺深部的
肺泡，并在该处被迅速吸收进入血液循环。对肺吸入胰岛素的深入研发和上市准
备，国际上几大公司正在展开紧张的角逐，但谁最先拔得头筹，率先抢占市场仍
是未知数。

　　目前，诺和诺德的aerx系统初步显示降糖效果与皮下差不多。aerx胰岛素糖
尿病治疗系统是将人胰岛素液体气雾剂释放至肺深部供全身性吸收。该系统产生
气雾剂细液滴，通过上百个激光打的孔，经喷嘴喷出。经此法吸入的胰岛素起效
非常快。但研究发现，患有轻至中度慢性哮喘病者吸收胰岛素不好，降血糖的作
用也很小。

　　辉瑞Exubera干粉雾剂也已递交上市申请。在全世界临床研究中2000多人使用
了Exubera，其中一些人使用长达5年。3期临床研究显示，Exubera降低糖尿病患
者血糖的疗效可与注射胰岛素相媲美。

　　据悉，礼来公司的产品也大有希望。礼来公司的吸入型胰岛素是与Alkermes
公司合作开发的，已完成2期临床。

　　正在研发中的肺部胰岛素给药产品还有许多，如百时美施贵宝公司和Qdose公
司的胰岛素吸入剂……围绕肺吸入胰岛素，各公司展开了激烈的竞争。我国湖北
一生化工程有限公司研发的口腔喷雾剂，也已获批准正在全国10大城市16家权威
医院进行3期临床研究。

　　面对巨大的胰岛素市场，有媒体称，谁最先上市，谁就会成为重磅炸弹级药
物。

　　肺吸入胰岛素虽是最有望抢占先机的剂型，但专家指出，它目前仍存在一些
亟待克服的缺点。如干粉送入肺毛细血管，尽管颗粒只有约3个微米大小，但吸入
的颗粒毕竟是异物，个别人吸入后会引起咳嗽。而且长期效果如何，不良反应情
况等，都需要进一步观察。

　　寻找替代胰岛素皮下注射的途径是漫长的摸索过程，医学家对多种途径都进
行了尝试，均有一定效果，但还没有一种经过真正的大范围应用，其安全性和病
人耐受性还需要进一步积累材料。