我国吸入式给药剂型市场吸引群雄逐鹿

作者: 发布时间:2009-08-27 14:32:32

　　　近段时间，中美史克的过敏性鼻
炎治疗药伯克纳（丙酸倍氯米松喷雾
剂）的大幅灯箱广告出现在广州的许
多公交车站上。在终端的广告投入加
大透露出中美史克对于这个鼻内类固
醇喷剂中惟一被列入国家OTC目录的药
物在非处方药市场的重视。只是这个
产品并非新面孔，1988年伯克纳即由
中美史克的母公司葛兰素史克公司引
入中国。　　想“吸”进去不容易
　　
　　中国药科大学教授朱家壁多年来一直致力于吸入给药剂型与技术的研究，
2004年下半年，朱家璧教授率领的课题组在胰岛素粉雾吸入剂和重组人白介素-2
粉雾吸入剂研究方面取得了新进展。目前课题组已经具备得到能达中国药典要求
有效部位沉积量大于20%　的产品的条件，并且已经进入临床试验阶段，但尚需
进一步的处方工艺研究；重组人白介素-2粉雾吸入剂是发挥局部作用的粉雾剂，
已经具备达到中国药典要求有效部位沉积量超过10%　的要求，属于具有首创性
的制剂学研究，同时也属于具有首创性的呼吸道微环境分布的研究。在日前的一
次学术会议上，朱家壁结合多年的科研工作实践向记者介绍了粉雾吸入给药剂型
近年的有关情况。
　　
　　目前，肺部释放的粉雾吸入给药剂型一般分为三种，即定量吸入气雾剂
（MeteredDoseInhaler，MDI）、雾化吸入剂（Nebulizer）和可溶性干粉吸入
剂（DryPowderInhaler，DPI）。
　　
　　由于粉雾剂中的药物是通过肺部丰富的毛细血管吸收进入血液的，所以相比
于口服和注射剂型，吸收面积更大，吸收速度更快，因而作为呼吸道粘膜吸收制
剂，具有以下一些特点：1.无胃肠道降解作用；2.无肝脏首过效应；3.药物吸收
迅速，给药后起效快；4.大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方
法的应用来提高；5.小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：6.药物
吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；7.可用于胃肠道难以吸收的水溶
性大的药物；8.患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；9.起
局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。
　　
　　但相比于其他药物剂型，通过粉雾吸入的药物还有一些独特的技术难点，据
朱家壁介绍：由于粉雾剂是通过人的呼吸系统吸收的，所以必须了解人的呼吸道
生理。我们的气管到肺泡呼吸道总共有23次分叉，有几亿个单层细胞膜肺泡，表
面积约有70~80平方米，且肺泡的膜血管也是单层膜。如果是干粉吸入通过肺部吸
收的药物，分子量大的就难以吸收，粉粒直径大于5~6微米，也难于吸收，蛋白结
合率低的药物也难于吸收，像胰岛素这类药物如果达到2微米的粒径，就可以通过
肺部直接吸收。
　　
　　从肺部的生理结构来看，朱家壁解释：能否到达肺泡是粉雾剂开发的技术关
键。可溶性的药物可能很快被肺组织溶解，不溶性的药物就难于吸收，会被肺部
纤毛排出，此外还要求到肺泡的药品没有刺激性，保证对病人的安全，且即使多
剂量给药也无潜在性损伤。
　　
　　其实，仅仅如何保证药物轻松到肺就不是一件容易事。据朱家壁介绍：粒径
大于8微米就会被上呼吸道截留住，小于0.5微米粒径到肺泡后还容易回吐出来，
因此1~5微米是肺泡应用的最合适的粒径。此外还要粉体抛松，溶解性好，与气管
表面没有静电，堆密度小，形态为球型，不能为针状结晶，休止角小于3度，这样
的粉体学特征构造是粉雾剂的最合适选择。
　　
　　此外，对于粉雾吸入剂药物选用的敷料本身也要符合这些特征。对于采用的
吸入装置，部分具有微压力微电机，会使制造成本升高，另外还有一些吸入粉雾
剂采用自主吸收的方式，病人通过控制能力的练习，在自主呼吸的同时就吸入了
药物，目前市场上也以这种被动吸入的装置居多。从吸入剂的药物制备技术来
看：普通的能流磨、球磨产生的粉体分散度大、休止角大，多数药物流动性不
好；而超临界分散技术尽管溶解分散效果较好，但成本较高；此外采用冷冻干燥
技术也能制备出粉体，但粉体的形状不好且容易附着。目前来看，朱家壁从实践
中的比较认为：喷雾干燥法是制备药物粉体最好的技术与方法。
　　
　　市场渐渐热起来
　　
　　在如今的药品市场上，可以说定量吸入剂主导了当前全球哮喘吸入剂销售市
场，估计有超过7000万人使用，上市产品多用于治疗哮喘的抗过敏药、干粉雾剂
气管解痉剂和甾体激素类，多肽和蛋白质类药物的口腔肺吸入粉雾剂多在研发阶
段。而且市场上的共识是：吸入给药已经不单纯是肺部或局部给药的一种途径，
除了治疗肺部等局部疾病外，吸入给药的发展趋势早已达到了通过肺部达到全身
性吸收的目标，如胰岛素、β-干扰素等药物的吸入剂都在开发之中。
　　
　　近十年来，粉雾剂迅速发展，除粉末吸入装置日益增多外，品种也从单一的
哮喘治疗药向抗生素（如妥布霉素）、生化药物及基因药物发展，并有多种复方
粉雾剂上市。世界各大制药企业也纷纷介入粉雾剂的开发研究，如美国的治疗技
术公司（Theratech）向InnovativeDevices公司购买粉末吸入装置的专利使用
权，礼来公司与Inhale公司合作开发治疗骨质疏松症药物如雷洛昔芬粉雾剂，
Centeon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂，辉瑞公司与Inhale公司
合作进行胰岛素粉雾剂的开发。
　　
　　以下就是三个正在研究的热点粉雾剂：胰岛素粉雾剂（肺吸入），研究单位
是辉瑞/Inhale、阿拉迪姆（Aradigm）/Novo和阿斯特拉，适应症主要为糖尿病；
鲑降钙素粉雾剂（肺吸入），研究单位：Astra，适应症是用于骨质疏松伴有骨
癌，或绝经后骨质疏松、高钙血症、恶性肿瘤性骨质溶解、变形性骨炎等；妥布
霉素粉雾剂（肺吸入），研究单位：PathoGenesis，适应症：用于囊性纤维化病
人假单胞菌肺部感染。
　　
　　值得注意的是，美国胰岛素粉雾剂的研发最近碰到较大的问题：动物实验表
明，在给予长期用药后，肺癌的发病率显著增加，尽管目前还不能确定是由药物
引起的，还是肺部给药的剂型本身引起的，但该品种的开发也因而在进入Ⅲ期临
床后就停止了。
　　
　　从国内外市场情况来看，自1990年美国Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉雾剂
（胶囊型）进入国内市场，迄今已有近十个粉雾剂品种进入国内市场，包括Glaxo
公司的泡囊型粉雾剂——喘宁碟Diskhaler），Astra的贮库型粉雾剂——博列康
尼“都保”（Turbuhaler）和普米克“都保”（Turbuhaler）等。并有复方制剂
上市，如伯克纳（丙酸倍氯米松）和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴
铵复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等，粉雾剂的销售在吸入剂
中的比例在逐年上升，粉雾剂产品的销售也呈历年上升的势头。粉雾剂在国内临
床应用疗效良好，受到医生和患者的欢迎，但其销售一直未能形成气候，这可能
与国内尚未广泛接受吸入疗法的概念、加上公费医疗对药品价格的限制及相关企
业的市场营销策略有关，但不容置疑的是这是一个有待开发的、具有巨大潜力
的市场。
　　
　　据最新海外消息，瑞士雪兰诺公司近日通过付给Syntonix公司许可费、研发
里程碑费以及产品上市后的专利使用费的方式，取得了β-干扰素吸入剂的全球市
场独占权，业内人士预计，吸入剂家族的又一颗明珠即将在市场诞生。

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