糖尿病心脑血管病变发病机制

糖尿病心脑血管病变发病机制:

 一、高胰岛素血症和胰岛素抵抗
高胰岛素血症常伴有高血压、高甘油三酯、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白增加、T2DM。高胰岛素血症也可伴其他多代谢紊乱，如尿酸增高、肥胖等，因此又称多代谢综合征（X综合征），这些代谢紊乱可在DM发生前出现。
高胰岛素血症促进动脉壁脂质的合成与摄取，阻止胆固醇的清除以及促进动脉壁平滑肌细胞的增殖，诱发和加剧动脉粥样硬化。
高胰岛素血症调节血压的作用机制尚不十分清楚，可能与下列因素有关：①增加肾对钠及水的重吸收；②增加对食物中盐摄入的血压敏感性（盐敏感型高血压）；③加强AT-2的升压作用和对醛固酮的反应；④穿膜离子转运的改变：降低Na+/K+-ATP酶活性，增高Na+/H+泵的活性；⑤增加细胞内Ca2+的潴留；⑥刺激血管平滑肌细胞的生成及移行，胰岛素及IGF-1可能促进管壁结构的变化伴有张力的增高。

二、脂质代谢紊乱
DM人发生冠心病的机率是正常人群的3倍，其中伴有脂代谢紊乱者的发病率更高，但这些DM人的血清LDL-胆固醇并不一定升高。Howard等调查2 034例DM人血脂与冠心病的关系，平均追踪4.8年。其结果表明，虽然这些病人的LDL-胆固醇降低，LDL颗粒变小，但甘油三酯明显升高，HDL-胆固醇降低。如LDL-胆固醇每增加10mg/dl，其冠心病危险性增加12%。而且对于那些LDL-胆固醇水平低于130mg/dl者来说也存在这一关系，这说明LDL-胆固醇是预测冠心病的独立危险因子。并提出，对任何DM人来说，都必须将LDL-胆固醇水平控制在100mg/dl以下[3]。根据全美胆固醇教育计划（NCEP）专家组的第二次报告，收集和总结Medline上1993至1999年的英文文献资料，也得出相似的结论，即由于LDL-胆固醇与冠心病的关系密切，DM和冠心病病人的降脂治疗必须进一步强化。为此，建议应用他汀类降脂药以预防绝经后冠心病的发生，必要时还应加用雌激素替代治疗[4]。

DM患者高甘油三脂血症与冠心病的危险性增高是正相关和独立相关[5]。伴有高甘油三酯和高胆固醇血症（＞123mg/dl和220mg/dl）的男性冠心病死亡率较无高脂血症者高3倍多。低密度脂蛋白（LDL）或LDL-B型与冠心病死亡率增加明显相关[6]。低密度脂蛋白糖基化（Gly-LDL）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）与DM血管并发症的关系密切，其可能机制是：①OX-LDL能被巨噬细胞识别并吞噬，使细胞内胆固醇酯聚集，形成泡沫细胞，促进早期动脉粥样硬化的形成。Gly-LDL可直接与血管基质蛋白结合，使基底膜增厚，血管壁弹性降低，二者均能直接损伤血管内皮细胞，增加凝血酶原的活性，刺激血小板的聚集。②能引发免疫反应，使吞噬细胞释放IL-1β、TNFα等，导致血管病变的发生。③T2DM患者体内自动氧化糖基化过程增强，自由基产生增多；同时，T2DM病人抗氧化防御系统如抗坏血酸、维生素E等活性及作用降低。体内典型的小颗粒致密LDL更容易被氧化。T2DM患者血清Gly-LDL、血浆OX-LDL水平显著高于对照组，DM有血管病变组明显高于无血管病变组。OX-LDL和Gly-LDL与LDL-C、HDL-C、TC、TG、ApoA1、ApoB及ApoA1/ApoB比值均无显著相关性，提示这些指标的异常虽然都是T2DM大血管病变的危险因素，但却不是相互独立的危险因素[7]。

DM及动脉硬化中脂肪及脂蛋白代谢异常已知多年，并认为是发生动脉粥样硬化的重要因素或危险因子。在粥样硬化斑块中脂肪沉积以胆固醇及胆固醇酯为主，故在无DM的动脉硬化病人中常强调高胆固醇血症、高低密度脂蛋白（LDL）血症与高β-脂蛋白血症为高脂血症中主要致病因素。近年更阐明了低高密度脂蛋白（HDL）血症为导致冠心病的危险因子（尤其是HDL2）；反之，HDL升高为保护因子。

（一）胆固醇及低密度脂蛋白    在DM中未妥善控制者往往以甘油三酯升高为主，血浆胆固醇仅轻度升高或正常。据Framingham研究报道在39~40岁的心肌梗死男性病员中，胆固醇大于6.47mmol/L（25mg/dl）者较低于4.99mmol/L（193mg/dl）者心肌梗死的患病率高4倍（特别有DM者），提示并非完全由于胆固醇血浓度升高所致。此外，也有认为DM中由于LDL转化增速有利于动脉壁斑块沉积。

（二）高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及其亚型HDL2    近年来已有不少研究指出，DM2型未妥善控制时，HDL及HDL2往往减低，不论男女性均低于正常，尤其女性者降低更明显，经控制高血糖后HDL上升，降低程度还与甘油三酯增高相关，提示在T2DM中HDL及HDL2可能与病情控制有关。由于新生态的HDL主要由肝脏产生，入血循环后其主要功能为清除胆固醇，与之结合后转运入肝脏而代谢，部分经胆汁排出，故可使血总胆固醇下降，为动脉粥样硬化与冠心病的保护因子。HDL（尤其是HDL2）下降有利于动脉粥样硬化与冠心病发生与发展。故近年来认为，HDL及HDL2下降是促使DM人动脉粥样硬化的重要因素之一。但在T1DM人中HDL血浓度较不一致，约有半数以上报告高于正常，其余正常。除非伴有肾功能不全、酮症酸中毒、高甘油三酯血症或高尿酸血症，多数病人往往降低。但在未治疗或未控制的1型患者中亦呈HDL偏低，经胰岛素治疗后可缓慢上升。血浆HDL浓度受下列三个因素调节：①新生态HDL合成与进入血循环的速度；②周围毛细血管壁中脂蛋白脂酶活力；③肝内脂肪酶活力。此三者均受胰岛素调节，故HDL浓度与血浆胰岛素浓度亦有关系，DM经胰岛素控制后HDL可恢复正常。

（三）甘油三酯    在未妥善控制的DM中，甘油三酯往往增高，极低密度脂蛋白亦增高，是否可促使动脉硬化发生和发展仍有争论。在无DM的动脉硬化病人中，大多数人认为胆固醇增高更重要，但也有少数人强调甘油三酯的重要性。在DM人中高甘油三酯血症是否为致动脉硬化的因子至今尚乏定论。但高甘油三酯常伴有HDL2降低，是否可间接促进动脉硬化尚待进一步研究。