北大医学 揭示二甲双胍降糖作用新机制

　近日，北京大学两位医学专家对
经典降糖药二甲双胍的作用机制进行
了研究，其成果已被国际医学界承
认。

来自北京大学医学部生理与病理
生理学系的徐国恒和北京大学第一医
院（北大医院）内分泌科郭晓慧教
授，阐明了二甲双胍抑制脂肪分解的
效应是该药降低糖尿病患者血浆游离脂肪酸水平的细胞生物学基础，也表明脂肪组织是二甲双胍作用的新靶点，有助
于加深对二甲双胍类降糖药物药理机制的理解。据悉，研究论文已发表在8月份出
版的最新一期国际学术期刊《分子内分泌学杂志》上。

据徐国恒教授介绍，血浆游离脂肪酸浓度升高是诱导胰岛素抵抗，进而引
发2型糖尿病的主要因素。在非进食状态下，血浆中的游离脂肪酸主要来源于脂肪
组织细胞内甘油三酯的水解。在生理条件下，儿茶酚胺是体内最强的刺激脂肪分
解的激素，能快速上调游离脂肪酸的水平。正常人特别是肥胖患者的脂肪组织能
产生大量的肿瘤坏死因子（TNF-a）。TNF-a可缓慢而持久地刺激脂肪分解，使血
浆中的游离脂肪酸增加，可引起胰岛素抵抗。更严重的是，糖尿病患者血中的葡
萄糖浓度升高，而高浓度的葡萄糖本身既可直接刺激脂肪细胞甘油三酯水解，又
可进一步加强儿茶酚胺和TNF-a的甘油三酯水解作用，明显升高血浆中的游离脂肪
酸浓度。这些多重因素结合在一起，加重了胰岛素抵抗和糖尿病病理过程的发生
发展。

二甲双胍作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历
史。研究发现，经二甲双胍治疗的糖尿病患者血糖降低，同时伴有血浆中游离脂
肪酸浓度降低；推测二甲双胍的降血糖作用可能与其降低血浆中的游离脂肪酸浓
度，从而增加胰岛素的敏感性有关。然而，长期以来，人们并不清楚二甲双胍降
低血浆游离脂肪酸的细胞生物学机制。

徐国恒教授和郭晓慧教授共同完成了这项基础与临床相结合的研究，探讨
了二甲双胍作用的新机制。鉴于脂肪组织是体内释放游离脂肪酸的主要来源，他
们分离了大鼠原代脂肪细胞，研究了二甲双胍对TNF-a、异丙肾上腺素、高浓度葡
萄糖刺激脂肪分解的影响，并对相关机制做了探讨。研究表明，二甲双胍不仅抑
制TNF-a引起的慢性脂肪分解，而且还减弱异丙肾上腺素导致的急性脂肪分解。同
时，高浓度葡萄糖直接刺激的脂肪分解作用，以及高浓度葡萄糖加重TNF-a和异丙
肾上腺素刺激的脂肪分解作用也明显被二甲双胍所抑制。已知TNF-a通过活化细胞
外信号调节激酶、下调脂周包被蛋白perilipin，削弱了油滴表面的屏障作用，使
脂肪酶易于接触甘油三酯，从而引起脂肪分解增加。而二甲双胍能阻断TNF-a引起
的细胞外信号调节激酶的活化和perilipin的下调，这可能是二甲双胍抑制TNF-a
刺激的脂肪分解的分子机制。

徐国恒教授的实验室目前正在研究阿司匹林、地塞米松等几种常用药物对
脂肪细胞甘油三酯水解的影响，以期深入了解这些经典药物新的作用靶点和药理
作用。