ADOPT解读长期稳定控制血糖的新希望

　2006年12月3日至7日,国际糖尿病
联盟(IDF)在南非开普敦召开了第19届
世界糖尿病大会(19thWorld
DiabetesCongress),全球近万名医
师、学者、专家和相关人士参会。本
期以会议特刊形式报道相关内容,详见
C1-C6版

噻唑烷二酮类药物(TZD)是一类较
新的降糖药,其主要作用机制是作为PPARγ激动剂,改善胰岛素敏感性。由于该类药物可缓解胰岛素抵抗,减轻胰岛负
担,因此可能具有保护胰岛β细胞功能的作用。研究还显示,TZD能改善胰岛素抵抗
伴随的其他问题,如高甘油三酯血症、小而密低密度脂蛋白升高、高凝状态、内皮
功能紊乱和动脉炎症等。

人们有理由相信,TZD可能比以往降糖药物有更好的疗效,如胰岛素抵抗改善
和β细胞功能保护带来的血糖长期控制,其他心血管疾病(CVD)危险因素减少带来的
大血管并发症降低等。

在此背景下,Kahn等开展了糖尿病转归进展试验(ADiabetesOutcome
ProgressionTrial,ADOPT),这也是继英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)之后,又一项
重要的2型糖尿病血糖控制研究,其结果的公布成为本次糖尿病大会的最大亮点。

ADOPT结果简介

4360例未接受过药物治疗的新诊断2型糖尿病患者,随机、双盲接受罗格列
酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗。研究主要终点是单药治疗失败时间,治疗失败
定义为药物最大剂量或最大可耐受剂量治疗至少6周,经连续测定证实空腹血糖超
过180mg/dl(10mmol/L)。

中位随访4年的结果显示,单药治疗达到终点(失败)的患者数在罗格列酮组、
二甲双胍组和格列本脲组分别为143、207和311例,5年累计发生率为15%、21%和
34%。与二甲双胍及格列本脲相比,罗格列酮治疗失败风险分别降低32%和63%
(P<0.001)。

如果将HbA1c<7%作为治疗目标,则平均HbA1c<7%的时间在罗格列酮组为60个
月,二甲双胍组为45个月,而格列本脲组仅33个月。与之相一致的是,罗格列酮组胰
岛素敏感性改善最显著,而β细胞功能下降最缓慢。

3组死亡率相似。CVD发生率在罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组分别为
4.3%、4.0%和2.8%,心衰发生率分别为1.5%、1.3%和0.6%。罗格列酮组水肿更常
见,二甲双胍组更多见胃肠道不良反应,格列本脲组低血糖发生率更高。体重增加
在罗格列酮组最明显。最近的分析还发现,女性服用罗格列酮有较高的骨折发生率
(9.3%),高于格列本脲组的3.5%和二甲双胍组的5.1%。



解析成功点

此项研究是对UKPDS研究结果的重要补充。在肥胖的新诊断2型糖尿病患者
中,罗格列酮能更长久地将患者血糖水平控制在较好水平,为我们在未来糖尿病治
疗的考量中,又增添了好的选择。如果不考虑药物价格,胰岛素抵抗和β细胞功能较
好的患者,在2型糖尿病初期就开始应用罗格列酮,能达到较好的长期血糖控制效
果。

罗格列酮总体上是安全的,其较少的低血糖和胃肠道不良反应发生率和稳定
持续的降糖效果,为其将来作为2型糖尿病的主要治疗药物,包括单药治疗、联合二
甲双胍和其他降糖药物治疗,提供了强有力的循证医学证据。

解析局限性

第一,本研究的主要不足是脱落率太高,在罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组
分别为32%、33%和46%。在分析的1393、1397和1337例患者中,至研究结束时,到达
终点和仍在随访的人数分别是467、518和529人,只占开始人群的33.5%、37.1%和
39.6%。尽管研究者声称,脱落的患者人口学和人体测量学特点与完成随访的人群
相同,但是,很多患者是因为药物的不良反应而退出研究,很可能产生治疗选择作
用。例如,胰岛分泌较好的患者,应用格列本脲后容易发生低血糖,这些患者因低血
糖而退出试验,可能导致格列本脲组的剩余患者是胰岛功能相对较差者,并最终严
重影响结果的可靠性,因为胰岛素分泌能力是决定血糖水平的最重要因素。我们期
待了解退出与未退出患者的胰岛功能比较情况,这种比较可能证实或者否定我们的
猜想。

第二,研究只用空腹血糖和胰岛素水平来评价HOMAβ细胞功能指数,则格列本
脲组患者可能有较高的空腹胰岛素水平和较低的空腹血糖水平,造成胰岛功能被高
估,且同时高估了胰岛素抵抗问题。

第三,在ADOPT研究中,心血管事件减少并不明显。与其他研究非常一致的
是,TZD类药物增加了心衰的风险。骨折发生率升高是个意外发现,很难说是与药物
治疗相关,还是一种巧合。这些患者骨折主要发生在上肢和足部,脊柱和髋部骨折
的比例没有增加,与骨质疏松易发骨折的部位不一致。需要更详细的基础和临床研
究阐明其产生原因。

总之,ADOPT研究显示,罗格列酮在新诊断2型糖尿病患者中具有良好的治疗效
果,单药治疗将HbA1c控制在7%以下的时间长达5年。这是一个非常重要的结果,为
我们临床医生选择什么样的药物治疗提供了有力的循证医学证据。