深入2008 EASD探寻糖尿病肾病预测因素

　 2008年9月7~11日,每年一度的欧洲糖尿病研究学会年会(EASD)在意大利罗马召开,大会就糖尿病相关的一些临床和基础研究成果进行了研讨,本文将着重介绍糖尿病肾病预测因素研究进展。



预测指标:仍旧锁定尿白蛋白升高

一般认为,糖尿病患者尿白蛋白排泄率(AER)升高常伴有肾病出现。然而,肾小球滤过率测定和肾活检证实,将AER作为糖尿病肾病的预测指标尚有商榷之处。

英国卡拉莱德(Karalliedde)回顾了2005年1月至2007年1月间1型和2型糖尿病患者的电子病历。根据肌苷>150μmol/L或>300μmol/L,或需进行肾脏替代治疗(RRT)如常规透析或肾移植来区分患者的肾功能损害程度。

分析结果显示,612例患者的血清肌苷>150μmol/L或接受RRT(62例)。96例患者为1型糖尿病,516例为2型糖尿病。其中,55例1型糖尿病患者和154例2型糖尿病患者的血清肌苷>300μmol/L或正在接受RRT治疗。

　　AER升高的1型糖尿病患者平均年龄为47.4岁,糖尿病病史24.6年。有5例1型糖尿病患者的临床和病理学证据表明其肾病为非糖尿病肾病。所有糖尿病肾病患者无论肌苷>150μmol/L还是>300μmol/L,在出现肾脏损害前均有蛋白尿病史。AER升高的2型糖尿病患者平均年龄为65.4岁,糖尿病病史9.9年。在516例2型糖尿病患者中,88例通过临床和肾活检证实为非糖尿病肾病。

　　本研究表明,在大宗的病例研究中,有明显糖尿病肾病的患者总是先出现AER升高,随后才出现显著的肾损害。因此,AER依旧是确诊糖尿病患者是否存在肾功能衰竭的重要手段。



发病机制:可能涉及氧化应激增加和去糖化减少

　　目前已经公认,氧化应激(OS)是糖尿病并发症的重要启动因子,它主要通过使3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)失活增加血管损伤,而果糖胺-3-激酶(FN3K)可以逆转受损的非酶糖化。

　　英国金(Kim)等通过培养1型糖尿病患者皮肤成纤维细胞,来判断患者糖尿病肾病是否有进展。他们根据系膜扩张分数的最高和最低五分位值及尿蛋白水平,对125例患者进行研究,其中包括25例快速进展型(P)、25例非进展型(NP)患者和25例对照者。

　　研究者在生理条件下(葡萄糖浓度为5mmol/L)和高糖环境中(葡萄糖浓度为25mmol/L)培养皮肤成纤维细胞。测定OS反应、GAPDH活性、GAPDH和FN3KmRNA水平。

　　在5mmol/L和25mmol/L的葡萄糖培养液中,P组患者细胞OS均明显高于对照组,而对照组和NP组间无显著差异。在两种浓度葡萄糖培养液中,P组GAPDH活性均明显低于对照组,NP组与对照组之间则无差异。在葡萄糖浓度为5mmol/L时,P组患者细胞FN3KmRNA水平明显低于对照组,而NP组与对照组或P组相比均无显著差异。当葡萄糖浓度增加到25mmol/L时,糖尿病肾病患者和对照组细胞总FN3KmRNA水平降低。

　　总之,P组患者OS水平升高,GAPDH活性降低。P组患者GAPDHmRNA水平升高表明翻译后的变化降低了酶活性。P组患者细胞的FN3K水平低于NP组和对照组,表明P组患者细胞去糖化反应受损。高浓度葡萄糖抑制了GAPDH活性,降低了FN3KmRNA水平,但也导致原来未观察到的OS减少。

OS、GAPDH活性降低和去糖化受损与糖尿病患者的糖尿病肾病并发症有关。体外试验显示,这些差异并不需要高糖环境,它们可能继发于固有的遗传背景或代谢记忆。



链接1质疑AER作为糖尿病肾病预测指标

　　莱恩(Lane)等在1992年首次提出尿白蛋白正常的糖尿病患者也可发生肾功能损伤。之后,马西萨克(Macisaac)等的研究在2型糖尿病患者中证实了莱恩的观点。

　　2008年7月,诺尔萨蒂尼(Nosadini)等在《糖尿病学》(Diabetologia)杂志上发表文章提出,2型糖尿病高血压患者的肾小球功能不一定与微量白蛋白尿有关。他们测定了690例尿白蛋白水平正常的2型糖尿病高血压患者基线和10年后的肾小球滤过率(GFR)、AER,评价了2型糖尿病患者AER的升高是否先于GFR的下降。最后他指出,肾脏损伤包括肾小球损伤和肾小球外损伤,而AER的升高仅与肾小球的损伤有关,肾小管系膜的改变可以采用肾脏阻力指数(R/I)判断。



链接2氧化应激致糖尿病并发症机制

　　氧化应激最终导致高级糖基化终末产物的产生,其过程涉及葡萄糖的非酶糖基化机制,包括多种碳水化合物,其中α羰基醛3脱氧葡糖醛酮(3-DG)和丙酮醛是高活性产物,它们与蛋白质、核酸和磷脂形成氨基酸加合物的能力比葡萄糖高1万倍。这些化合物的化学反应是非酶催化的,但其合成和降解也由上游和下游的酶最终调控。影响这些酶的基因和环境因素可以调节组织糖化反应并最终导致糖尿病并发症的发生。上图为由丙酮磷酸生成丙酮醛的糖基化通路。



图由丙酮磷酸生成丙酮醛的糖基化通路

葡萄糖1,6-二磷酸果糖α-甘油磷酸甘油醛异构酶α-甘油磷酸脱氢酶二酰甘油(活化蛋白激酶C)

甘油醛-3-磷酸二羟丙酮磷酸盐GAPD=NAD 丙酮醛磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸激酶乳酸脱氢酶丙酮酸L-乳糖三羧酸循环高级糖基化终末产物TAG:EASD肾病糖尿病因素探寻