通络方剂治疗糖尿病肾病的临床和实验研究近况

　 近年来随着中医络病理论体系的构建以及运用络病理论研制的方药在心脑血管疾病的预防和治疗中取得确切的疗效，通络方剂（通心络胶囊）逐渐成为临床和实验研究的热点之一。糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，现已成为终末期肾脏疾病的首位病因。依据中医络病理论，糖尿病肾病属于络病范畴，而目前通络方剂在糖尿病肾病治疗中的研究相对较少，本文通过对近年来通络方剂治疗糖尿病肾病的研究作一概述，旨在为进一步的研究提供思路和方法。 通络方剂对糖尿病肾病多种进展因素的干预 理论基础：研究证明，糖尿病肾病的发展受多种因素的影响和调控，主要的调节因素有年龄、病程、遗传因素、代谢控制、高血压、抽烟、蛋白质摄入、高脂血症和蛋白尿。其中高血糖、高血压、蛋白尿的作用显得特别重要，且可通过干预措施予以纠正。 相关研究：李桂娥等通过临床观察通心络胶囊对糖尿病肾病血液流变学和尿蛋白的影响，发现两组治疗后尿蛋白和血黏度较治疗前有显著改变，而治疗组改变更显著，提示通心络胶囊对糖尿病肾病有较好的治疗作用。梁社生等通过临床观察厄贝沙坦联合通心络对早期糖尿病肾病患者微量白蛋白尿的影响，结果表明治疗早期2型糖尿病肾病患者，厄贝沙坦与通心络胶囊联用，能快速有效降低24小时尿总蛋白及尿白蛋白排泄率，改善肾功能。曹卫华等通过临床观察通心络对糖尿病肾病尿白蛋白排泄率（UAER）的影响，发现通心络可明显降低糖尿病肾病患者的UAER及D-D聚体，并有改善肾功能及降低血脂的作用。刘岩等通过动物实验研究了通络方药对糖尿病肾病的保护作用与机制，结果表明糖尿病诱导成功后给药，未发现有明显的降低血糖的作用。 通络方剂对导致糖尿病肾病血流动力学改变的血管活性物质的调控 理论基础：糖尿病肾病的病理生理学机制目前尚未完全阐明，近几十年来的动物实验和流行病学研究显示：除生物化学的因素外，血流动力学的改变在其中起着重要的作用。血管收缩因子/血管舒张因子的失衡在糖尿病肾病血流动力学改变中的作用十分重要。在糖尿病肾病早期肾小球的高滤过可能由前列腺素的生成增加所致，但后期情况并非如此。一氧化氮的生成增多引起肾脏早期的血管扩张；血管紧张素Ⅱ亦直接或者间接地参与肾小球高滤过的形成；ET-1含量增加常导致系膜细胞强烈收缩，从而使炎症介质大量释放，加速肾小球硬化。如何抑制ET一1的产生是DN早期防治的重要措施。 相关研究：赵毅等通过临床观察通心络胶囊对糖尿病肾病患者血浆内皮素-1（ET-1）的影响，结果表明通心络胶囊降低糖尿病肾病患者血浆ET-l及尿白蛋白排泄率（UAER）效果显著，并对肾小管-间质损伤的修复有一定促进作用，能够有效的延缓糖尿病肾病进程，改善肾功能，并有一定的辅助降血糖作用。孙世宁等通过临床观察通心络胶囊对早期糖尿病肾病患者血浆、尿内皮素的影响，结果表明通心络胶囊可改善早期DN患者血ET及尿ET水平，对治疗早期DN有明显疗效。 通络方剂对糖尿病肾病多种肾小球细胞因子的调控以及治疗前后肾脏病理形态的改变 理论基础：细胞外基质蛋白的过量产生和累积及肾小球系膜、GBM或肾小球基质的增生是几乎所有进展性肾病的主要特点。尤其在DN基底膜和系膜的过量累积和细胞数量的增加是主要特征。研究表明许多细胞因子不同程度地参与了这一变化过程，与糖尿病肾病进展关系密切以及研究较多的细胞因子有TGF-β（转化生长因子β）、IGF-1（胰岛素样生长因子）、bFGF（成纤维细胞生长因子）、ANGⅡ（血管紧张素Ⅱ）。TGF-β是一个众所周知的促进硬化的细胞因子，以自主分泌的形式介导了系膜细胞ECM生成的增加。IGF-1能刺激大鼠系膜细胞层粘连蛋白、纤粘连蛋白和Ⅳ型胶原的生成。bFGF可介导系膜细胞增值2~4倍，并且能增加基质中纤粘连蛋白、层粘连蛋白B1和Ⅳ型胶原的合成。AngⅡ不仅通过影响全身及肾脏的血液动力学升高肾小球内压力，还直接促进多种细胞因子的生成、细胞增生、肥大以及基质蛋白的积聚。 相关研究：宋迎香等通过研究通络方剂对糖尿病大鼠肾脏血管紧张素水平的影响，结果表明DM组大鼠肾组织ATⅠ（血管紧张素Ⅰ）、ATⅡ（血管紧张素Ⅱ）水平升高，通络方剂干预后，肾组织ATⅠ、ATⅡ水平明显下降，从而提示通络方剂能通过局部ATⅡ水平的降低可能降低肾小球内压，降低（肾小球滤过系数）kf值，减轻肾小球系膜细胞增生和肥大，延缓糖尿病肾病的发生和进展。孙亮亮等通过动物实验对STZ诱导的糖尿病大鼠模型肾脏作用的形态学进行观察，结果表明对照组大鼠肾皮质可见一系列糖尿病肾小球硬化改变，以及细胞核和细胞器的病理变化，通络方剂治疗组肾皮质超微结构病变较轻，从而得出结论：通络方剂可有效防治STZ诱导的糖尿病大鼠肾脏病理损害。 通络方剂对糖尿病肾病大鼠肾脏抗氧化能力的影响 理论基础：近年来，糖尿病慢性并发症的共同土壤学说、同一发病学说均与氧化应激有关，通络方剂可能通过减轻细胞与组织的氧化应激，从而达到保护肾脏的作用。 相关研究：刘岩等通过探讨通络方药对糖尿病大鼠肾脏损害的保护作用以及对肾皮质氧自由基代谢状态及抗氧化酶活性的影响的研究，结果显示：与糖尿病大鼠相比，通络方药可以降低肾皮质脂质过氧化产物肾皮质丙二醛（MDA）的含量，增强抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，从而提高肾脏的抗氧化力。 通络方剂（通心络胶囊）由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、赤芍、酸枣仁等组成，具有益气活血、搜风解痉、化瘀通络的功效。现代临床和实验研究表明：通络方剂具有抗凝、降纤、溶栓等作用，可降低血液的高凝状态，改善局部及全身的微循环灌注，治疗糖尿病、糖尿病肾病的高黏滞血症和糖尿病血管病变，减少尿蛋白，同时活血化瘀药物本身在一定程度上改善了肾小球基底膜的滤过。目前通络方剂治疗糖尿病肾病的研究特点：总体此类研究相对较少；动物实验研究相对临床研究较少；研究观察的指标多集中在血液黏稠度和尿蛋白等方面，对于血管活性物质、肾小球细胞因子的研究以及肾脏病理改变的研究较少；未涉及肾毒性研究。综上所述，有必要对通络方剂进行深入的临床和实验研究以了解其作用靶点并评价其疗效和安全性。（成都中医药大学/刘建伟 舒惠荃 王静 马丽）