糖尿病肾病病理假说解析

        糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)严重的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。DN一旦进入临床期，如未经有效控制，肾功能将进行性减退，直至终末期肾病，如何防治DN仍是目前研究的重点、难点。中医药在降低蛋白尿、保护肾功能，延缓DN进展方面具有很大的优势，并且形成了独特的理论和临床体系。
DN属于中医“消渴病”继发“尿浊”、“水肿”、“关格”等病证范畴，吕仁和教授在整理古代文献的基础上，参照现代医学相关认识，结合临床实际，提出DN“微型癥瘕”病理假说，认为DN的发生、发展，实质上是消渴病治不得法，迁延不愈，伤阴耗气，痰、郁、热、瘀互相胶结，积聚于肾之络脉，形成微型癥瘕，由瘕聚渐成癥积的过程。我们以此理论指导DN的中医临床实践，在辨证施治的基础上，强调活血化瘀、软坚散结治法，以阻止其络脉“微型癥瘕”的形成，收到了很好的临床疗效。笔者试作以下理论阐释。
1.        “微型癥瘕”理论基础
“微型癥瘕”病理假说，导源于古代文献对癥瘕的认识，并且受清代叶天士“久病入络”学说的影响，参照现代医学DN的病理生理改变，中医宏观辨证与西医微观认识相结合的产物。
隋·巢元方《诸病源候论》始将癥瘕作为正式的病名加以论述：“癥瘕者，皆由寒温不调，饮食不化，与脏气相搏结所生也。其病不动者，直名为癥。若病虽有结瘕，而可推移者，名为瘕。瘕者，假也，谓虚假可动也”。后世多认为癥瘕实为积聚之别名，如清·林佩琴在所著的《类证治裁》中提到 “癥瘕，亦犹又《难经》之积聚而已，第无形之瘕聚，其散易，有形之癥积，其破难”。有关积聚的记载首见于《灵枢·百病始生》：“肠外有寒，汁沫与血相搏结，则并合凝聚不得散，而积成矣。”《难经》对积聚作了详细描述与区分，“故积者，五藏所生；聚者，六府所成也。积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处；聚者，阳气也，其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处谓之聚。” 其后对积聚的区分多宗此，如《金匮要略·五藏风寒积聚病脉证并治》指出：“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，展转痛移，为可治”，实际也是癥瘕的发病机理与诊断要点。《圣济总录·积聚门》：“浮流腹内，按抑有形，谓之瘕。牢固推之不移者癥也。”《丹溪心法要诀》说：“积者有形之邪，或食、或痰、或血，积滞成块。”痰、食、瘀血等病理产物留滞脏腑经络之间，久而不去，积结形成癥瘕。《血证论·瘀血》又说“瘀血在经络脏腑间，则结为癥瘕。”《景岳全书·积聚》则说：“壮人无积，虚人则有之，脾胃怯弱，气血两虚，四时有感，皆能成积。”可见，病理产物滞留与正气虚弱有关。
分析古代文献可以看出，癥瘕与积聚经常并称，癥瘕是指邪气聚而成形，久而成积的病理变化。其中聚与瘕，积与癥含义类似，瘕聚，已经有形，但是不固定、状态可变。癥积比瘕聚严重，质地坚硬，形状、位置相对固定。“聚者，聚也，聚散而无常也”，“瘕者，假也，物以成形也”；“积者，积也，积久而成形也”,“癥者，征也，有形而可征也”。是对癥瘕、积聚的精辟论述。
DN的肾脏病理改变主要呈弥漫性或结节性肾小球硬化，利用现代科技的检查方法，观察到肾脏组织发生了多种多样的改变，可见肾小球肥大、系膜基质增多、肾小球基底膜(GBM)和肾小管基底膜(TBM)增厚、Kimmelstiel-Wilson 结节、肾小囊玻璃滴状改变、肾小球毛细血管微血管瘤形成、肾小球出入球小动脉玻璃样变、小动脉硬化等[1]。这些DN病理改变符合中医聚而成形，久而成积的病理变化，可归属于中医“癥瘕”范畴，但与中医传统“四诊”宏观看到或触及到有形结块有别，而是借助光镜、电镜等仪器观察到的微观病理改变，所以称之为“微型癥瘕”。
2.        “微型癥瘕”形成机理
中医认为DN是消渴病日久不愈病情发展的结果，其发病与多种因素有关。除长期持续高血糖外，还与素体肾亏（禀赋有亏，或后天体劳房劳过度伤肾）、情志郁结（郁怒不解，思虑过度）、饮食失宜（过食肥甘厚味、醇酒、辛辣、豆类，或咸味）密切相关。消渴病基本病机阴虚内热，伤阴耗气可致气阴两虚，进一步传变，一则阴损及阳，乃至阴阳俱虚；二则病久入络，血脉瘀滞。此外还可酿生痰湿，内热伤阴可炼液为痰，肺脾肾气虚，津液留聚而生痰生湿。这样热结、气滞、痰湿、瘀血相互胶结，混处络脉，由于肾脏络脉细小，其气血的流行和渗灌缓慢，极易深伏于此，痼结难去，阻滞气血运行，逐渐形成“微型癥瘕”，可致肾体受损，肾用失司，导致DN的发生。
3.        “微型癥瘕”病理特点
3.1 初为瘕聚，终为癥积
“微型癥瘕”的形成是由瘕聚渐成癥积的病理过程，这与DN病程渐进的过程相符。DN演变过程可分5期[2]-[3]，Ⅰ期：肾脏增大，肾小球滤过率（GFR）增加，此期肾结构正常；Ⅱ期：肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增多；Ⅰ、Ⅱ期病变是可逆的。Ⅲ期：糖尿病患者常在5-15年内发展为Ⅲ期，即早期糖尿病肾病，肾脏结构和功能发生了改变，镜下肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，可见弥漫性肾小球硬化症。一般认为从此期起，肾脏病变已不可逆转；Ⅳ期：即临床期糖尿病肾病，病变肾小球的系膜基质重度增生，形成结节状硬化，并出现部分肾小球荒废现象；Ⅴ期：即终末期肾功能衰竭，因系膜基质和其它细胞外基质增生、小动脉损伤，最终多数出现球性硬化和荒废。临床上也渐次出现微量蛋白尿、大量蛋白尿，慢性肾衰竭，最终发展为终末期肾衰。Ⅰ到Ⅱ期，肾脏增大、增重，基底膜增厚，系膜增生，病变轻而且可逆，与瘕聚的聚而成形，假物以成形，状态可变性质相似。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期弥漫性肾小球硬化、结节状硬化、球性硬化和荒废，与癥积之病位固定、有形可征、日久成积相一致。所以DN微型癥瘕的形成，是由瘕聚渐成癥积的过程，初为瘕聚,有聚散无常、假物成形的特点，病变较轻，易治；终为癥积，有积久成形、有形可证的特点，病变较重，难治。
3.2 正气亏虚肾生癥瘕之因
“邪之所凑，其气必虚”，“壮人无积，虚人则有之”，正气亏虚是肾生癥瘕的根本原因。从气血阴阳辨证，可见气虚、血虚、阴虚、阳虚等证。DN是在DM（消渴病）内热伤阴耗气基本病机基础上发展而来，内热消耗津液，又可迫津外泄，导致阴虚。津液外泄，则无以化气，津能载气，则气亦随津液流失，加之壮火食气，故气亦渐虚。阴损及气，气损及阴，日久则可形成气阴两虚。阴伤气耗，阴阳互根，阴损及阳，转为阳虚，更可见阴阳俱虚之证。病变至中晚期（相当于DN的Ⅳ、Ⅴ期），肾精亏虚，精不化血；脾胃虚弱，生化乏源；浊瘀互结，新血不生，导致血虚，形成气血亏虚，甚至气血阴阳俱虚之证。
从脏腑辨证，病本在肾，还可涉及它脏，或脾肾同病，或肝肾同病，或心肾同病，也可影响到肺，终可导致五脏俱病。《灵枢·本藏》云：“肾脆则善病消瘅易伤”，说明消渴病患者肾脏虚弱容易发生肾脏并发症，强调了发病的内因。肾元亏虚，藏精失司，肾病及脾，脾失统摄，则精微下泄，故可出现尿蛋白；肾之气化不行，脾之运化失司，则水湿内停，出现水肿；随着病情进一步发展，肾元受损的程度逐渐加深，肾主一身气化的功能失常，水湿久蓄而不能正常排出。《素问·六微旨大论》云：“出入废则神机化灭”，停蓄之水湿变生为浊毒，内伤气血，进一步损伤肾元，败坏五脏，即可进展为气血阴阳俱虚，五脏同病，三焦闭塞，气机升降失司，终可形成“关格”。若脾气虚弱，胃失和降，可见神疲乏力、纳呆食少、甚则呕逆不能食、大便不通或腹泻。肾病及肝，肝肾阴虚，可见眩晕、头痛，甚则引动肝风，出现手足抽搐或惊厥。肾病及心，心肾阳衰，水饮凌心射肺，症见心悸、气短、胸痛，甚至出现神昏、喘脱之变。
3.3 痰热郁瘀互结肾生癥瘕关键
“至虚之处，便是留邪之地”，一旦形成了正气亏虚的病理基础，多种病理产物便开始产生。气虚鼓动乏力，则易变生郁滞。气为血之帅，气虚则无力推动血行，气滞则血行亦不畅，阴液亏涸则血行涩滞而成瘀，加之病久入络，形成血瘀。肾虚则主水失司，脾虚则制水失职，气虚无力推动津液运行，气滞、瘀血则阻碍津液运行，于是水液不化，或聚而成湿，或停而为痰，或留而为饮，或积而成水，痰、饮、水、湿同源而异流。而痰湿形成后，又可阻滞气血运行。消渴病本有燥热内结，气血津液运行不畅，郁滞则能生热，加重消渴病内结的燥热。同时，热结又炼血则成瘀，炼液则成痰。可见郁滞、血瘀、痰湿、热结互相影响，互为因果，既是病理产物，又可作为致病因子加重正气亏虚和肾络的受损。
消渴病日久，痰热郁瘀，互相搏结，阻于肾之络脉，痼结难去，形成“微型癥瘕”，可致肾体受损，肾用失司，导致DN的发生。可见，痰热郁瘀互结是肾生癥瘕关键。
4.        临床意义
有教授提出的DN“微型癥瘕”病理假说，指导我们临证时应抓住“微型癥瘕”这一共性病理环节，及早治疗，以阻止其“微型癥瘕”的形成，防止瘕聚不断发展成癥积。