胰岛素抵抗性表现

        Ⅱ型或NIDDM患者可以通过以下三水平表现其胰岛素抵抗性

　　1.胰岛素受体前水平　1979年Tager等发现突变胰岛素（mutant insulin）引起的糖尿病于B莲上第25个氨基酸（苯丙氨酸）为亮氨酸所替代而失效后又发现B链上第24个氨基酸（苯丙氨酸）亦为丝氨酸所替代A链上第3个氨基酸（缬氨酸）为亮氨酸所替代而失效均引起糖尿病提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病相似情况由于连接肽上第65个氨基酸（精氨酸）为组氨酸所置换也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰岛素原（proinsulin）分解去C肽而形成胰岛素以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足导致糖尿病但此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数

　　2.胰岛素受体水平　胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白由两个α亚基和两个β亚基组成定位于19号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码含有22个外显子和21个内显子

　　胰岛素与细胞α亚基特异性结合后发生构型改变导致插于细胞内β亚基的酷氨酸激酶活化这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能：受体生物合成率降低；受体插入细胞膜过程异常；受体与胰岛素的亲和力下降；酪氨酸激酶活性降低；受体降解加速现已有30种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关如妖精症脂肪萎缩性糖尿病等

　　3.受体后水平　胰岛素与其受体的α亚基结合β亚基酪氨酸激酶活化后细胞内发生一系列目前尚未清楚的变化胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去磷酸化取决于靶组织的特性和不同的关键酶胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解肝和肌肉的糖原合成糖异生和糖原分解的抑制过程中胰岛素需依赖葡萄糖运出体GLUT4及许多关键酶如葡萄糖（G）激酶糖原合成酶磷酸果糖激酶丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等的活性在其中GLUT4和G激酶在胰岛素抵抗中的作用近年来得到深入的研究GLUT4转动G依赖于胰岛素后者激活GLUT4并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位从而促进G转入胞内已发现肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4基因表达降低含量减少导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗G激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶催化G转变为6-磷酸-葡萄糖特异地在肝脏和β细胞中表达许多家系调查调查研究显示青年人中的成年型熤的家系中G激酶基因呈连锁不平衡并发现某些基因突变导致胰岛素抵抗Ⅱ型和NIDDM发病机理见图3主要是在遗传基础上综合多种因素的后果其中以胰岛素或受体后缺陷和胰岛素抵抗以及胰岛β细胞分泌功能障碍为主要环节