糖尿病高血压的药物治疗

    UKPDS研究发现,将2型糖尿病患者的收缩压降低10mmHg以后,可显著减少其严重心血管事件。HOT研究显示,控制糖尿病患者的血压可显著降低严重心血管事件的发生率达51%,远高于非糖尿病患者控制血压后的效果。此外,一些在老 年患者中进行的研究也发现,对于糖尿病老年患者,控制血压后可显著降低心血管事件的发生率及死亡率,且效果明显优于无糖尿病的老年患者。

    糖尿病高血压的药物治疗

    对血压>130/80mmHg的糖尿病患者,可从ARB或ACEI开始治疗,如果血压在治疗后仍未达标,可加用噻嗪类利尿剂,然后加用β受体阻滞剂。Kuekshus等人在一项包括2024例患者的大型临床研究中发现,β受体阻滞剂可显著延长心梗后患者的生存期。苯扎贝特预防梗死研究将2723例2型糖尿病和心血管病患者分为两组,分别用或不用β受体阻滞剂治疗。治疗3年以后,治疗组的心血管事件下降了44%,而心血管事件的死亡率下降了42%,疗效显著优于对照组。因此,对每例糖尿病患者都应该考虑使用β受体阻滞剂治疗。

    β受体阻滞剂治疗糖尿病高血压

    β受体阻滞剂治疗糖尿病高血压的机制在于:抗心律失常、抗缺血、抗动脉粥样硬化和逆转心肌重构。

    有研究发现,β受体阻滞剂治疗后,患者的CRP降低40%(P<0.001),而用ACEI的患者在治疗前后CRP无变化。最近又有研究发现,并非所有β受体阻滞剂对CRP都有相同的作用:卡维地洛(达利全)治疗6个月后其CRP降低程度显著大于普萘洛尔。

    β受体阻滞剂对糖尿病强大的治疗作用是由于其降低心肌对游离脂肪酸(FFA)的利用,并增加葡萄糖的利用率。研究发现,卡维地洛治疗后可显著降低心肌对FFA的利用,但β1受体阻滞剂却没有该作用。Hesayen等的研究发现,卡维地洛(25mg,bid)治疗后心肌FFA利用率显著下降,而美托洛尔 (50mg,bid)治疗后心肌FFA利用率反而轻微增加。虽然ACEI能预防心肌重构,但β受体阻滞剂不仅能预防而且还能改善和逆转心肌重构。所以,越早使用β受体阻滞剂患者获益越大。

    Weber等人的研究发现,用卡维地洛(25~50mg, qd)或美托洛尔(100~200mg,qd)治疗高血压,4周后卡维地洛组患者治疗前后的心输出量(CO)无变化,而美托洛尔组治疗后CO显著降低(P<0.001); 治疗前两组的CO无显著差异,治疗后美托洛尔组的CO显著低于卡维地洛组(P<0.001)。此外,卡维地洛组治疗后的总外周阻力(TPR)显著降低,而美托洛尔组TPR却明显升高。卡维地洛是一种非选择性β受体阻滞剂,同时有α受体阻滞剂的作用,因此,它在糖尿病患者中可减轻胰岛素抵抗,降低血糖,提高血HDL-C,舒张血管,防止脂质过氧化,并能防止抗氧化剂的耗竭,从而对抗氧化应激反应。在COMET研究中,3029例慢性心衰患者被随机分至卡维地洛组(42mg,1511例)和美托洛尔组(85mg,1518例),平均随访58个月,发现与新发糖尿病相关的不良反应发生率在卡维地洛组仅为10.6%,而美托洛尔组为13.0%,并且卡维地洛组新发糖尿病的危险性降低了22%。

    在2型糖尿病和高血压患者中,卡维地洛治疗后患者血甘油三酯、血糖和HbA1c明显低于阿替洛尔组,而血HDL-C及胰岛素的敏感性明显高于阿替洛尔组。另有研究发现,高血压患者接受卡维地洛治疗后,其胰岛素敏感度增加>15%,而美托洛尔治疗后,胰岛素敏感性下降了22%(P<0.025),HbA1c却升高了0.3%(P=0.04)。

    卡维地洛之所以在对糖尿病患者的治疗中有这些优势,是由于其对糖尿病治疗的有利结构:α1阻滞区可减轻TPR,提高外周物质的转运;咔唑基可抗氧化,预防脂质过氧化,并且可能帮助保存EDNO活性。

    GEMINI研究

    GEMINI研究是在1210例HbA1c为6.5%~8.5%、正在接受ACEI或ARB治疗的糖尿病高血压患者中进行的为期6个月的、随机、双盲比较卡维地洛和美托洛尔疗效的研究。其主要终点是比较卡维地洛和美托洛尔对患者HbA1c的影响;次要终点是比较二者对轻微蛋白尿的改善、对脂肪代谢的影响和不良事件。此外,GEMINI还延伸出一些分支研究观察血管内皮功能。

    在该研究中,卡维地洛(6.25~12.5~25 mg, bid)和美托洛尔(50~100~200 mg, bid)两组患者治疗后的血压达标率无显著差异(68%对67%),但达到目标血压的平均用药剂量美托洛尔组为128mg, bid, 而卡维地洛组仅为17.5mg, bid。两组患者完成5个月随访的比例分别为80%、74%。研究还发现美托洛尔治疗组患者提前退出治疗的原因是由于不能耐受其严重不良反应。

    卡维地洛组治疗前后HbA1c无显著差异,而美托洛尔组在治疗后HbA1c显著升高(P<0.0001),两组间差异为0.13%(P=0.004)(图4)。一项英国前瞻性研究显示,HbA1c浓度越低心血管病发病的危险性越低。北非的EPIC-Norfolk研究也发现类似的结果:无论在男女患者HbA1c低于5%,其心血管发病率都会大大降低。当HbA1c>5%时其数值每增加1%,患者发生心血管疾病的相对危险增加20%~25%,而当HbA1c>7%时其数值每增加1%,患者发生冠心病的相对危险增加40%。Bakris 等人研究还发现,卡维地洛治疗后HbA1c升高≥0.5%的患者百分率为22%,而美托洛尔组为30%,显著高于卡维地洛组(P=0.002)。卡维地洛组治疗后HbA1c升高≥1.0%的患者百分率为7%,而美托洛尔组为14.2%,也显著高于卡维地洛组(P=0.003)。该研究还发现,美托洛尔组治疗后由于血糖不能控制而撤药的患者百分率约为卡维地洛组的4倍(P=0.04)。卡维地洛治疗后胰岛素抵抗比治疗前显著降低(P=0.004),而美托洛尔组治疗后比治疗前反而升高,两组间差异为7.2%(P=0.04)。

    GEMINI研究中最重要的发现是,蛋白/肌酐的比率在卡维地洛组治疗后下降14%,而美托洛尔组上升2.5%,两组差异达16%(P=0.003);卡维地洛组治疗后新发轻微蛋白尿的患者为6.6%,而美托洛尔组高达11.1%(P=0.03);卡维地洛治疗5个月后,血胆固醇显著下降(P<0.001),而美托洛尔组血胆固醇浓度未见下降;卡维地洛组治疗后血甘油三酯无显著升高(P=0.3),美托洛尔组治疗后血甘油三酯比治疗前显著升高(P<0.001);卡维地洛组治疗前后体重无明显变化,而美托洛尔治疗后体重显著增加(P<0.001)。

    GEMINI的结论为:1.ACEI联用卡维地洛35mg/d与联用美托洛尔256mg/d的降压效果相似;2.卡维地洛与美托洛尔相比,在达到主要终点方面有显著差异;3.卡维地洛可改善血糖控制,美托洛尔损害血糖控制;4.卡维地洛与美托洛尔相比能显著提高HOMA指数;5.卡维地洛显著降低蛋白/肌酐比值;6.卡维地洛引起轻微蛋白尿的患者数较少。总之,GEMINI是第一项评估β受体阻滞剂增加ACEI作用的大规模随机双盲研究。β受体阻滞剂与ACEI联用在使2型糖尿病高血压患者血压达标时耐受性和效果好;卡维地洛与美托洛尔相比,可维持血糖控制,并能改善代谢综合征指数。