2型糖尿病的发病机理

　    2型糖尿病的发病机理
　　6种2型糖尿病亚型中，除2型糖尿病 2与葡萄糖激酶基因突变有关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一个限速酶，在胰岛β细胞和肝细胞中催化葡萄糖转变成6-磷酸葡萄糖。胰岛β细胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖浓度的调节，血糖升高可直接增强葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代谢速度加快，进一步促进胰岛素的分泌，故胰岛β细胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之称;肝脏中的葡萄糖激酶受胰岛素调节，进食后血糖升高，胰岛素分泌增多，葡萄糖激酶活性增强，促进肝细胞中糖原的合成，该酶缺陷可以导致餐后血糖升高。研究表明，β细胞葡萄糖激酶活性的轻微下降将提高葡萄糖诱导的胰岛素分泌的感受阈，这是2型糖尿病 2发生的主要机制。目前已发现130种以上与2型糖尿病 2相关的葡萄糖激酶突变，包括无义突变、错义突变、缺失突变等，这些突变通过改变酶活性及酶与葡萄糖或三磷酸腺苷的结合力，使葡萄糖激酶选择性地对血中葡萄糖浓度的“感受力”下降，胰岛素分泌的快速时相延迟或消失，分泌率下降，从而导致不适当的胰岛素分泌不足，而β细胞对于其他促胰岛素分泌物如精氨酸的刺激反应正常。此外，肝脏葡萄糖激酶的活性降低可导致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度减慢，也是引起高血糖的原因。
　　另外5种与转录因子变异相关的2型糖尿病亚型均以原发性胰岛素分泌缺陷而非胰岛素抵抗为病理生理基础，但具体发病机制目前仍未清楚。这些转录因子主要在肝脏、肾脏、胃肠道及胰腺细胞中表达，彼此之间形成相互调节的网络体系，共同对胚胎期胰腺发育、胰岛β细胞的增殖分化以及与葡萄糖及脂代谢相关基因的表达调控起重要作用。例如HNF-1α主要由3个功能区组成，包括氨基端的二聚化区，羧基端的反式激活区，以及中间的核酸结合区，它主要以同二聚体或与HNF-1β以异二聚体形式与所调节的相应基因片断结合;而HNF-4α是HNF-1α的上游调控因子，由于HNF-4α基因突变所导致的HNF-1α表达下降是导致葡萄糖代谢紊乱的原因之一。关于这些转录因子变异引起糖尿病的机制，基因敲除动物模型及体外实验的结果提供了部分线索，如HNF-1α缺失的小鼠β细胞不能通过糖酵解生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，进而使葡萄糖诱导的三磷酸腺苷生成减少，胰岛素分泌量降低;而功能性HNF-4α缺失的胚胎干细胞，由于受该转录因子调控的基因包括葡萄糖转运子-2、醛缩酶B、甘油醛-3-磷酸脱氢酶及丙酮酸激酶等的表达缺陷，影响了葡萄糖的转运及酵解过程，结果使胰岛素分泌受损。另外，HNF-4α还调节脂代谢途径中载脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表达，研究发现某些2型糖尿病 1突变携带者其血三酰甘油和Apo C Ⅲ浓度明显低于其无突变的非糖尿病家系成员，这可能与HNF-4α突变引起Apo C Ⅲ表达量下降，进而导致脂蛋白脂酶的活性增加和三酰甘油水平降低有关。IPF1对胚胎期胰腺的发育以及成年期胰腺内分泌特异性基因的转录调节起着重要的作用，胚胎期该蛋白的表达缺失，可导致胰腺发育不良，而其杂合子突变则通过下调相关基因的表达，从而影响了胰岛素的分泌。