新诊断2型糖尿病患者的理想选择——瑞格列奈(诺和龙)

李焱教授由新近发表的两项全球大型糖尿病临床研究ACCORD与ADVANCE所引发的糖尿病学界新的思考和探讨切入主题。两项研究中的受试者均随机接受强化或标准的降糖、降压和调脂治疗。经过3.4~5年(中位数)的治疗,两项研究的结果提示,控制2型糖尿病合并心血管高危因素患者的总体血糖接近正常并没有显著减少心血管事件,ACCORD研究甚至显示患者死亡率增加。这提示了目前糖尿病治疗中存在的一些问题。血糖控制包括糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、餐后血糖的全面达标,但在临床实践中,餐后血糖往往是不被重视的一面。然而多项研究证明,餐后高血糖是糖尿病患者大血管病变的独立危险因素。2007年世界糖尿病联盟(IDF)制定的餐后血糖管理指南充分诠释了餐后血糖在糖尿病患者血糖管理中不可忽视的重要性。



新诊断2型糖尿病的主要特点

胰岛素分泌的异常和机体对胰岛素敏感性的变化决定了糖尿病的发生。不同状态下胰岛素分泌模式并不相同,由糖耐量正常到糖耐量受损的过程中,胰岛素抵抗和胰岛素分泌增加并存。而由糖耐量受损进展到糖尿病的过程中,主要表现为胰岛素分泌异常。2型糖尿病胰岛素分泌异常早期的重要特征是早相分泌(或一相分泌)明显减弱。早相胰岛素分泌的生理意义在于抑制肝葡萄糖产生,促进骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用,从而抑制餐后血糖升高,减轻后期的高胰岛素血症。胰岛素早相分泌减弱不仅造成餐后高血糖,还造成餐后高甘油三酯血症,餐后血游离脂肪酸得不到有效控制。餐后高血糖刺激胰岛素分泌,导致高胰岛素血症,增加反应性低血糖。《Joslin糖尿病学》指出,早相胰岛素分泌缺失出现在2型糖尿病的早期,先于空腹血糖升高,是引起餐后血糖升高的主要原因。



新诊断2型糖尿病的治疗方案

对于糖尿病患者来说,理想的降糖药物应在有效全面降糖的同时,不导致严重低血糖,且具联合用药安全的特点,若有心血管益处则更佳。只有全面控制血糖各项指标才能更好地降低各种慢性并发症危险。

《中国糖尿病防治指南》中反复强调了中国糖尿病患者有其自身的特点,在治疗中不应完全照搬国外的指南或者共识,应针对中国人的特点,采用中国的治疗模式。中国2型糖尿病患者平均体质指数(BMI)在24kg/m2左右,而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2。比较研究证实,华裔及日裔β细胞功能低于白种人。并且,中国新诊断2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主。这些都提示中国2型糖尿病患者胰岛素分泌不足是主要表现。改善胰岛素分泌是中国2型糖尿病治疗的重要途径,而新诊断2型糖尿病具有β细胞功能下降,早相胰岛素分泌缺失,胰岛素分泌质量下降的特点。因此临床治疗中应重视对胰岛素早相分泌的改善,加强对餐后血糖的控制。能够改善或恢复早相胰岛素分泌的胰岛素促泌剂可能是新诊断2型糖尿病的理想选择,例如非磺脲类促泌剂。



新诊断2型糖尿病患者的理想选择——诺和龙

理想的胰岛素促泌剂应能够改善或恢复生理胰岛素分泌,并且疗效确切,迅速纠正糖毒性,安全性高。改善生理性胰岛素分泌的目的是使胰岛素分泌和血糖升降同步。磺脲类药物刺激胰岛素分泌存在其自身缺陷,磺脲类刺激空腹胰岛素和晚相胰岛素分泌,因此主要降低空腹血糖,对餐后血糖波动的直接作用较小,容易引起餐前和夜间低血糖。格列奈类则作用更快、持续时间更短,促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著,更符合生理情况,且控制餐后高血糖的效果更好,低血糖发生率更低,诺和龙正是这样一种理想的药物。

改善或恢复生理胰岛素分泌诺和龙独特的药代动力学使其具备了改善或恢复生理胰岛素分泌的特点。诺和龙在30分钟内起效,增强1小时的胰岛素分泌高峰,确保餐时胰岛素快速应答,而快速代谢又能够使两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平,从而改善早相分泌缺陷,提高胰岛素质量,促进胰岛素分泌与血糖相匹配。

疗效确切,纠正高糖毒性快荟萃分析显示诺和龙降低HbA1c的幅度与磺脲类和二甲双胍相当,为1.5%~2.0%,较格列酮类(1.0%~1.5%)和阿卡波糖、那格列奈(0.5%~1.0%)均高。在安慰剂对照试验中,诺和龙相比安慰剂,能使空腹血糖降低4.1mmol/L,餐后血糖降低5.8mmol/L。评估诺和龙与安慰剂相比治疗有效性和安全性的研究证实,无论是使用过磺脲类药物或没有用过药物的2型糖尿病患者,诺和龙均能够有效控制餐后及空腹血糖。而对肥胖2型糖尿病患者应用“诺和龙 二甲双胍”疗效的研究表明,单用诺和龙与二甲双胍疗效相当,二者联用具有良好的协同作用。诺和龙可迅速纠正高糖状态且降糖具有剂量依赖性:使用诺和龙1周血糖显著下降,2周之内血糖降至理想水平,并持续维持。

餐后血糖控制更好近期在广州进行的一项旨在比较诺和龙、进口的格列美脲和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者全天血糖波动、胰岛素早相分泌影响的多中心、随机、对照、开放性临床试验对60例新诊断2型糖尿病患者进行动态血糖监测,结果表明:诺和龙在改善新诊断2型糖尿病患者早相胰岛素分泌,降低24小时血糖波动和降低餐后甘油三酯水平等方面具有优势。

安全性高诺和龙的低血糖发生率只有0.01%~0.1%,远低于磺脲类。大量国际临床试验亦表明了诺和龙的肾脏安全性。对不同程度肾功能损害的患者,诺和龙不增加低血糖发生率。诺和龙92%经粪胆途径排出,不加重肾脏负担,无因肾功能不全引起的药物蓄积。美国FDA、中国食品药品监督管理局(SFDA)、欧洲药事委员会均去除了诺和龙药物说明书“肾功能不全”的药物禁忌证,使诺和龙成为“肾功能不全”2型糖尿病患者的安心用药。



更好地使用诺和龙

HbA1c<8%的新诊断患者推荐每餐前使用诺和龙0.5~1mg;HbA1c<8%且以往用过口服药的患者,推荐每餐前1~2mg;HbA1c≥8%且未用过药的患者,推荐每餐前2mg;HbA1c≥9%时推荐直接联合二甲双胍或加胰岛素治疗,可根据血糖情况分别调整三餐前剂量。对于新发糖尿病患者,如经联合治疗或使用胰岛素治疗血糖达标、糖毒性改善,β细胞功能有望改善,部分患者可以减少药物剂量。

诺和龙改善早相胰岛素分泌,降低餐后血糖。二甲双胍增加胰岛素敏感性,减少肝糖输出,降低空腹血糖。诺和龙 二甲双胍这种最佳的联合用药方式可有效降低HbA1c,并降低大血管病变风险和微血管病变风险。

诺和龙降糖具有剂量依赖性,且餐前剂量为0.5~4mg,可调节范围广,进餐服药,不进餐不服药方式增加治疗的依从性。根据每餐后血糖状况实现真正的灵活、精细降糖,能够全面减少血糖的波动,使患者能够维持良好的血糖控制。

近年来,关于强化降糖为糖尿病治疗所带来的利与弊的讨论愈加深入。李光伟教授结合自身多年的临床经验,做了题为《安全达标——降血糖治疗的底线》的学术报告。在对糖尿病治疗的策略中,应注意早期强化治疗带来的缓解期。多数患者都会经历缓解期,因此缓解期具有普遍性。患者治疗3周内即可进入缓解期,因此缓解期还具有突发性。强化治疗后的缓解期还具有短期性,一般1周到3个月不等。对于血糖水平较高者,通常应用胰岛素或胰岛素促泌剂或胰岛素促泌剂 增敏剂治疗,此时应创造抗高血糖药物治疗的机会,诱导缓解期。因为在血糖水平不同的人群,胰岛素抵抗及β细胞功能对血糖的影响有所不同。对于有可能引发低血糖的药物,尤其是磺脲类药物,强化治疗中应斟酌治疗剂量,必须过好初始强化和平稳过渡这“两关”。而以诺和龙为主的非磺脲类促泌剂以其独特的餐时血糖调节机制和“进餐服药,不进餐不服药”的简易灵活用药方式切实地减少低血糖的发生,可以在新诊断2型糖尿病患者的强化治疗中扮演重要角色。

面对不易察觉的低血糖,往往只能通过详细问诊才能及时发现。一旦发生严重的低血糖,对患者可能产生严重后果,特别是老年人这一脆弱群体。因此强化治疗中,对患者各方面相关情况的全面了解就变得十分重要。

早期强化治疗纠正高血糖毒性,极大地改善了胰岛素敏感性和胰岛素分泌能力。如果处理得当,这一重要病理生理学变化有可能提供一个前所未有的机遇——理想达标而不发生低血糖;倘若处理不当,则会大大增加发生低血糖的风险。值得提倡的是:达标之初要争取“开门红”,达标之后要迅速调整强化治疗药物剂量,最大限度地规避低血糖,实现强化治疗的“软着陆”。

综上所述,中国新诊断的2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷及餐后血糖升高为主要特征,因此使用显著改善胰岛素早相分泌,控制餐后血糖的药物是治疗的重要环节。诺和龙改善早相胰岛素分泌,全面控制餐后、空腹血糖和HbA1c,安全性高以及随餐服用的方便性得到了临床医生的广泛认可,成为新诊断2型糖尿病患者的理想选择。