各国糖尿病肾病的研究简介

    各国所报告的糖尿病肾病(DN)的患病率差异较大,介于20%～50%之间,可能与选择研究的群体差异有关。从社会自然人群中筛选和检查糖尿病病人慢性并发症的患病率可能更符合实际。

    印度Unnikrishnan等报告了在印度南部最大城市Chennai进 行的,从普通人群中筛选DN病人的CURES研究结果。在26001名20岁以上的人群中,自我报告糖尿病者1529名,检出病例达97%(1374例)。3个月内2次晨尿的尿白蛋白介于(30～300)mg/g尿肌酐定义为微量白蛋白尿。糖尿病视网膜病变伴大量的白蛋白尿诊断为DN。结果显示,微量白蛋白尿的患病率为17.7%(男性19.8%,女性15.8%),总的DN患病率为2.2%(男2.3%,女2.1%)。回归分析显示,糖化血红蛋白(HbA1c)、收缩压及病程与DN相关。

    上海华山医院胡仁明等应用整群抽样的方法从25000名人群中筛查出30岁以上的2型糖尿病(T2DM)病人1037例,发现微量白蛋白尿的患病率高达52.4%,回归分析显示其与HbA1c、收缩压、体质指数密切相关。有微量白蛋白尿者颈动脉厚度明显高于无微量白蛋白尿者,提示微量白蛋白尿与大血管病变相关。

    在欧美国家,糖尿病是终末期肾病(ESRD)的主要原因。美国Burrow等统计和研究了美国1990-2002年期间糖尿病病人ESRD发生率的趋势。1990年,全美糖尿病病人中治疗ESRD者为16649例,在2002年升至43638例。在校正年龄因素后,从1990年到1996年,ESRD的发生率从277.8/10万例糖尿病病人升至344.4/10万例糖尿病病人,并在2002年降至234.6/10万例糖尿病病人(P<0.01)。新诊断的ESRD病例在过去的10年内显著增加,远不如糖尿病患病人数的增速快,但这部分人群ESRD的发病率却在下降,这与近年来的一些措施,如降低危险因素,改善糖尿病人群的健康状况和临床医疗实践有关。

    活性氧簇(ROS)与糖尿病肾病

    线粒体电子传递链产生ROS,包括超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH)、烷过氧基(LO2)及氢过氧基(HO2-)等。过多的ROS可激活多元醇旁路,蛋白激酶C(PKC)、己糖胺途径,并增加糖基化终末产物(AGEs)。因而认为高血糖诱导的过多的ROS可能是糖尿病慢性并发症的基础。研究工作者已建立了荧光探针(CM-H2DCFDA)测定细胞内ROS量的方法。

    近年的研究结果显示,尿足突细胞的增多或肾组织足突细胞数量减少可能与糖尿病肾病有关。肾小球疾病动物模型的研究提示,肾足突细胞过多产生的ROS可能参与肾小球损伤过程。韩国研究者发现,高血糖可促使肾足突细胞ROS的产生增加并呈时间依赖性。高血糖同时增加血管内皮生长因子(VEGF)基因的表达,抗氧化剂和PKC抑制剂均可逆转高血糖诱导足突细胞产生ROS,提示PKC参与肾足突细胞产生ROS的过程,过多产生的ROS可能涉及糖尿病肾病的病理生理过程。

    糖尿病肾病病人多伴肾小球基底膜增厚,细胞外基质蛋白(胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ)的代谢紊乱可能与肾小球基底膜增厚有关。日本研究者发现,高血糖(25 mM)明显增加肾系膜细胞ROS量。在正常血糖浓度(5 mM)时,胶原蛋白Ⅰ增加系膜细胞ROS的程度明显甚于胶原蛋白Ⅳ。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂可逆转胶原蛋白Ⅰ的作用,提示高糖和胶原蛋白均增加肾系膜细胞ROS的产生,胶原蛋白影响ROS的产生可能与NO有关。

    金属硫蛋白(MT)是一种抗氧化蛋白,研究者制备了特异的肾足突细胞转MT基因小鼠,发现转基因小鼠4个月时24小时尿蛋白明显少于对照组,病理检查结果显示,转基因小鼠肾小球足突细胞损伤明显减少,认为MT可保护足突细胞的损伤及防止糖尿病肾病产生。

    微量蛋白尿的干预治疗

    一项对4714例伴有蛋白尿的T2DM病人的12年随访研究显示,其死亡率较无蛋白尿的T2DM病人高5~8倍,伴蛋白尿者5年生存率仅为15%~25%。

    英国Hulme等对338例伴微量蛋白尿的T2DM病人的6个危险因素进行了干预治疗并随访22个月。所有病人均每天口服阿司匹林75 mg,绝大多数(96%)应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂及其他降压药物。

    结果显示,病人血压从141/78 mmHg降至130/72 mmHg(33%的病人<125/75 mmHg),平均HbA1c从7.6±1.4降至7.3±1.2(46%<7%),LDL-C从2.6±0.8降至2.1±0.8(77%<2.6),吸烟者从64/338例降至56/338例(17%)。64%的病人蛋白尿下降,DN的发病率为6.1/100例病人-年,ESRD的发生率为0.3/100例病人-年,死亡率为2.1/100例病人-年,血清肌酐增倍的发生率为0.7/100例病人-年,新发生心血管疾病(心梗、卒中、短暂性脑缺血发作或外周血管病变)的发生率为4.3/100例病人-年。

    研究表明,常规医疗对糖尿病性微量蛋白尿的多种危险因素进行干预后,DN进展发生率、死亡率、透析治疗率、血清肌酐增倍率及新发心血管疾病的发生率均显著降低。