他汀类药物与糖尿病心血管病的防治

    糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，大血管疾病并发症是糖尿病患者的主要死因，近80% 的糖尿病患者死于心血管疾病。糖尿病人群的心血管病死亡率至少是普通人群的2-3倍。单纯糖尿病患者在10年内发生心肌梗死或冠脉死亡的危险性与陈旧性心肌梗死患者相当；且糖尿病患者发生急性心肌梗死的近期和远期预后较非糖尿病者差。为此，美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次指南（ATP III）中，明确将糖尿病视为冠心病等危症，并主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。

一  糖尿病血脂代谢异常

    糖尿病患者往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常，表现为血浆甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高、游离脂肪酸（FFA）水平升高，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平下降，持续性餐后高脂血症以及低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平轻度升高, 小而密的LDL（sLDL）和小而密的HDL均增加[1，2]。

(一)富含甘油三酯脂蛋白代谢紊乱

    富含甘油三酯脂蛋白(TRL)包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）和中间密度脂蛋白（IDL）。TRL代谢紊乱在临床上主要表现为血浆TG水平升高，这是糖尿病患者最常见的血脂异常，主要是由于VLDL产生过多和清除障碍所致。

    糖尿病患者无论是以胰岛素抵抗为主还是以胰岛素抵抗分泌缺陷为主，均存在明显的胰岛素作用不足。胰岛素抵抗时，使激素敏感性脂酶的活性增强，加速了脂肪组织内脂质的溶解，大量游离脂肪酸释放进入循环血液，为肝脏合成VLDL 提供原料同时，由于胰岛素抵抗，糖尿病患者高脂餐后胰岛素对脂肪细胞释放FFA的抑制作用减弱，小肠和肝脏生成的TRL平衡失调、导致肝脏来源的VLDL增加[3]。脂蛋白脂酶（LPL）是水解甘油三酯的主要酶，该酶的合成、分泌及活性都依赖胰岛素作用。在糖尿病患者，由于胰岛素、apoCⅡ的异常导致LPL激活障碍，减弱了VLDL颗粒的清除[4]。

(二)HDL 颗粒数量和结构发生改变

    血浆HDL-C水平低下是糖尿病患者常见的一种血脂异常。目前认为这种异常与富含甘油三酯脂蛋白（TRL）代谢紊乱密切相关。循环血中TRL浓度增高时，在胆固醇酯转运蛋白（CETP）的作用下，HDL中的胆固醇酯与TRL中的TG过度交换，导致HDL-C水平降低，同时造成HDL内甘油三酯含量增多，TG丰富的HDL颗粒易被糖基化，使HDL参与胆固醇逆转运的功能下降[5]。

    载脂蛋白（apo）AI是HDL的主要蛋白成分，被认为与冠心病的危险性呈负相关。有研究报道糖尿病患者的肝酯酶水平升高，可使apoAI从富含TG的HDL颗粒中丢失，导致糖尿病患者的血浆apoAI水平下降。

(三)LDL颗粒数量及结构变化

    糖尿病患者血浆LDL-C 水平升高主要是由于VLDL产生过多,因而转化为LDL也增加。这种情况多见于体重增加或肥胖的糖尿病患者。另外,由于胰岛素不足,LDL 受体活性降低,导致经LDL经受体清除减少,也使血浆LDL-C 水平升高。

    糖尿病患者血脂异常不仅表现为量的异常,而且有质的改变，表现为LDL颗粒大小和结构明显异常。由于LDL结构改变,使其与LDL受体的亲和力降低，造成LDL经受体途径清除受阻。糖尿病患者体内LDL结构改变的主要原因是肝脂酶活性增加和血浆甘油三酯浓度增高所致。血浆甘油三酶浓度增加时，LDL颗粒中甘油三酯含量增高，而同时存在的肝脂酶活性增强，可加速LDL颗粒中TG的分解，因而使LDL颗粒体积变小，形成较多的小而致密LDL颗粒（sLDL）。sLDL易于氧化、具有更强的致动脉粥样硬化作用[6]。

二  糖尿病心血管疾病与血脂异常

    大量研究说明导致糖尿病患者冠心病危险性过高的原因是多方面的,不仅是血糖升高、血压升高，还包括糖尿病性血脂异常。所以必须重视对血脂异常等糖尿病危险因素进行控制。其中血脂异常的控制是减少冠心病至关重要的因素，因为血脂异常直接损害动脉内皮功能及促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

    英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS) [7]对3055例2型糖尿病患者（平均年龄52岁，无与动脉粥样硬化相关的其他疾病）平均随访7.5年，其中有335例伴发心肌梗死或心绞痛，发生率为11%。此研究结果显示，2型糖尿病患者LDL-C浓度升高、HDL-C浓度下降，以及TG、糖化血红蛋白、收缩压、空腹血糖浓度的升高均与冠状动脉疾病密切相关。而LDL-C水平是糖尿病患者发生冠心病的第一位预测因素。

    Howard等对4549位受试者（包括2034例糖尿病患者）进行评估，观察到在LDL-C基线水平2.6mmol/L以上每升高0.26mmol/L(10mg/dl)的LDL-C，糖尿病患者发生心血管疾病的危险性就增加12 %。HDL-C降低0.26mmol/L （10mg/dL）亦使患冠心病的危险性增加22%[8]。Laakso 等对313位糖尿病患者进行为期7年的随访，观察到低HDL2-C和高VLDL-C是糖尿病患者发生动脉粥样硬化心血管事件的强预测因素。Quebec心血管研究结果表明，与大颗粒的LDL相比，sLDL升高可使冠心病的危险性增加3.6倍。这三项研究表明糖尿病患者LDL-C浓度和密度的变化均与冠心病的危险性密切相关。

三   他汀类药物防治糖尿病心血管病

    2008年Lancet对14项糖尿病他汀治疗试验进行荟萃分析，汇集了18686例糖尿病患者的资料，平均随访4.3年, 糖尿病患者发生主要心血管事件3247例次。糖尿病者LDL-C每降低1mmol/L ，任何原因死亡减少9%，心血管原因死亡减少13%，主要血管事件减少21% 。 糖尿病者心肌梗死或冠脉死亡减少 22%，冠脉重建术需求减少25%, 中风减少21%。提示糖尿病患者无论是否合并心血管病，降低LDL-C的疗效类似。他汀治疗1000例糖尿病坚持 5年，可预防42例发生主要心血管事件[9]。

    阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS） [ 10 ], 是第一项专门针对 2型糖尿病患者的心血管事件一级预防试验, 入选的 2 838例糖尿病患者平均基线 LDL-C为 3.0 mmol/L,且无明确的心血管疾病 ,随访 3.9年 ,阿托伐他汀组患者 LDL-C水平平均降至2.0 mmol/L，主要心血管事件降低37％, 急性冠脉事件降低 36% , 冠脉血运重建降低 31% , 脑卒中降低 48%，且不同基线血脂水平的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀皆可获益。

    盎格鲁一斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT-LIA)[ 11]纳入10305例没有冠心病但至少有3种心血管风险因素的高血压患者,其中包括2532例糖尿病患者。结果阿托伐他汀治疗组发生重大心血管事件116例(9.2%) ,安慰剂组发生151例( 11.9% ) ,风险比是0.77( P= 0.036)。但由于糖尿病亚组阿托伐他汀组的冠脉事件的发生数量少, 冠脉事件和脑卒中的减少无统计学意义, 提示糖尿病患者常规应用他汀类药物治疗是合理的。

    阿托伐他汀预防2型糖尿病患者心血管终点事件研究 (ASPEN)[ 12 ], 也是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心试验, 目的是观察已有心梗或介入治疗历史, 且 LDL-C水平低于3.6mmol/L, 或不伴有心梗或介入治疗历史, LDL-C水平低于4.1 mmol/L的 2型糖尿病患者, 使用阿托伐他汀对心血管终点事件的预防作用, 结果主要终点事件(心血管病死亡、 非致死性心梗、非致死性脑卒中、 血管重建术、 冠脉搭桥术、 心脏停搏复苏等事件 )发生率 (13.7% )低于安慰剂组 (15.0% )， 相对风险减少10%（P＞0.05），一级与二级预防亚组分析主要终点事件发生率均无统计学意义，这种结果可能与试验总体设计、纳入的受试对象的类型、一级终点的性质以及由于指南的变化而改动的试验设计有关。所以，虽然ASPEN未能证实他汀对2型糖尿病治疗的益处，但不能因此而改变我们对糖尿病的认识，绝大多数糖尿病属冠心病高危者，需要将其LDL－C降低至目前推荐的目标值。

    在心脏保护研究（HPS）中[13]，给予5963例2型糖尿病患者接受辛伐他汀40mg/d治疗，5年后主要心血管事件降低约1/4，对3支闭塞性动脉病变者，事件下降率更高（33%），即使基线 LDL- C<3.0mmol/L，事件下降率也达 27%。2 型糖尿病的不同情况，如血糖控制与否，高龄（65岁以上）或伴高血压，TC<5.0mmol/L等，危险性均相应降低约1/4。进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能够降低糖尿病患者发生冠心病事件的危险性达55%，较非糖尿病者更为有效。所有2型糖尿病患者 ,无论是否伴有冠心病 ,均从辛伐他汀治疗中获益。

    4S研究[14]共纳入4 444例有心绞痛或心梗病史患者 ,其中有 202例糖尿病患者, 随访5.4年 ,结果显示:辛伐他汀组 TC下降 25%、 LDL-C下降 35%、 HDL-C升高 8%;  622例 (28% )安慰剂组患者有 1次或多次重大的心血管事件发生 ,辛伐他汀组为 431 例 ( 19% ) , 相对危险比 为0.66; 另外还减少了 37%的心肌血管重塑。此后 , 4S 后期研究结果显示[ 15 ]: 辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脉事件和血管重建手术显著减少。

    血脂康是一种天然复合他汀类调脂药物。中国冠心病二级预防研究 (CCSPS)[ 16]纳入 4 870例有心梗历史的患者 ,其中包括 591例糖尿病患者 ,平均随访4年。结果显示:血脂康治疗组冠脉事件较安慰剂组减少45% ,冠心病死亡减少 31%,急性心梗减少 56%,总死亡减少 33%。与其他他汀类药物的观察结果相似。

四   糖尿病血脂异常防治指南

    许多糖尿病防治指南中都包含有降脂治疗建议，其中美国糖尿病协会（ADA）所公布的指南对糖尿病患者血脂异常治疗的建议中明确指出[17]，糖尿病患者血脂异常治疗的首要目标应是降低LDL-C。LDL-C控制的基本目标是<2.6 mmol/L; 对于 40岁以上的糖尿病患者, 不管其基线LDL- C水平如何 ,使用他汀类药物使 LDL- C降低 30%～40%; 对于 40岁以下的糖尿病患者, 已经通过纠正不良生活习惯但血脂水平未达标, 同时伴有其他心血管危险因素, 可使用调脂药物; 对于已经有冠心病的糖尿病患者, 使用他汀类药物使 LDL-C降低30%～40%, 或使用大剂量他汀类药物使 LDL-C降到1.8 mmol/L以下。甘油三酯 (TG)水平应控制在<1.7mmol/L, 男性HDL-C>1.15 mmol/L, 女性 HDL-C>1.30mmol/L。

    美国内科医师学会(ACP)对2型糖尿病患者的临床治疗指南中建议：2型糖尿病患者，不论有无心血管疾病，均应接受降脂治疗（最好应用他汀类药物），开始他汀治疗的起始血脂水平以及治疗的目标水平应由医生和患者共同决定[18]。

    ATP III也专就糖尿病的血脂异常治疗提出了建议。并认为2型糖尿病患者常合并有致动脉粥样硬化性血脂异常，应将降低LDL-C视为首要的治疗目标。在ATP III中，糖尿病被认为是冠心病等危症，所以对大多数患者LDL-C的治疗目标是≤2.6mmol/L（≤100mg/dL）。而且，当LDL-C≥3.4mmol/L（≥130mg/dL）时，大多数糖尿病患者需要开始使用降低LDL-C的药物，同时进行治疗性生活方式改变，以使LDL-C达标。基于2002～2004年发表的大规模临床试验结果，ATP III专家委员会讨论并发表新的报告，建议对已合并存在冠心病的糖尿病患者，应将其LDL-C降至<1.8mmol/L(70mg/dL) [19，20]。

    2007年公布的中国成人血脂异常防治指南，根据我国糖尿病患者的血脂异常及心血管病发病特点，建议将糖尿病心血管病患者（极高危）LDL-C治疗目标控制在<2.0mmol/L(80mg/dl)，单纯糖尿病患者LDL-C<2.6mmol/L(100mg/dl) [21]。

    因此，目前糖尿病血脂异常治疗首选他汀类药物，这类药物不仅能有效降低胆固醇，而且对轻、中度TG升高亦有良好疗效，还可升高HDL-C。糖尿病人常规应用他汀类药物受益非浅。目前上市的他汀类药物有多种，均可用于糖尿病血脂异常的治疗，各种他汀类药物的剂量可由临床医生依据患者的血脂水平而定，但所用剂量的强度应使LDL-C至少降低30％[ 22 ]。现有的大量证据表明，只有大幅度降低LDL-C，才能使糖尿病患者发生冠心病的危险性显明降低，所以，糖尿病患者的降脂治疗以LDL-C降低达标为首要目标。他汀类是目前降低LDL-C最有效的药物。